Introducción y objetivos

La prevalencia de tabaquismo entre los pacientes con esquizofrenia está alrededor del 70%, un porcentaje entre 2 veces y 3 veces superior al de la población general y superior incluso al de pacientes con otros trastornos psiquiátricos. Las enfermedades asociadas con el tabaquismo son la principal causa prevenible de muerte en los pacientes con esquizofrenia; el tabaquismo está asociado también con mayores tasas de recaídas psicóticas, de reinternaciones psiquiátricas, y de depresión, con mayor gravedad de síntomas, y con menor calidad de vida, en comparación con los pacientes con esquizofrenia no fumadores.

La fisiopatogenia subyacente a la concurrencia de tabaquismo y esquizofrenia es compleja y no ha sido completamente dilucidada. Múltiples hipótesis, no mutuamente excluyentes, han sido propuestas: factores genéticos, vulnerabilidad ambiental, atribución errónea a la nicotina de propiedades tranquilizantes y antiestresantes, uso de la nicotina para mejorar los déficits cognitivos o para disminuir los efectos adversos de los antipsicóticos, etc. Ha sido observado que la prevalencia de tabaquismo es más alta en los individuos que posteriormente desarrollarán esquizofrenia que en la población general. La hipótesis es que el tabaquismo en estos pacientes está influenciado por la vulnerabilidad genética y la neurobiológica.

Las diversas modalidades de la resonancia magnética nuclear (RMN) ofrecen un método no invasivo para investigar alteraciones neurobiológicas potencialmente inducidas por el tabaco, y su impacto sobre la evolución y sobre las manifestaciones de la enfermedad. Si bien numerosos estudios han investigado con RMN las alteraciones cerebrales en pacientes con esquizofrenia y en la exposición crónica al tabaco, existe limitado número de estudios específicamente enfocados en ambas situaciones simultáneamente.

El objetivo de esta revisión sistemática de estudios de neuroimágenes fue investigar la asociación entre el tabaquismo crónico y las alteraciones cerebrales en pacientes con esquizofrenia.

Pacientes y métodos

La revisión fue realizada de acuerdo con las recomendaciones PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) y su protocolo registrado en la base de datos PROSPERO (Prospective Register of Systematic Reviews).

Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos PsycINFO, Web of Science, PubMed y Biosis hasta junio de 2023. Los criterios de inclusión estuvieron basados en el esquema PICO (Population, Intervention, Comparison, Outcomes); fueron incluidos pacientes con trastornos del espectro esquizofrénico (TEE: esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inespecífico). La exposición al tabaco se registró por autorreporte. Los controles fueron pacientes con TEE no fumadores. Los criterios de valoración fueron las alteraciones cerebrales estructurales, funcionales o neuroquímicas detectadas por RMN. Fueron incluidos solo artículos en inglés.

La evaluación de los aspectos metodológicos fue llevada a cabo de acuerdo con los criterios GRADE (Guidelines for Rating the Quality of Evidence) y COBIDAS (Committee on Best Practice in Data Analysis and Sharing). El riesgo de sesgos se evaluó con la herramienta NIH-QAT.

Resultados

Veintidós estudios cumplieron los criterios de inclusión. Los estudios se enfocaron en aspectos cerebrales estructurales, funcionales o dinámicos; no se hallaron estudios neuroquímicos.

La evaluación del riesgo de sesgos fue aplicada en los 22 estudios. Entre los estudios de RMN estructural, 5 fueron considerados de alta calidad (bajo riesgo), 3 de calidad aceptable (riesgo moderado) y ninguno de baja calidad (alto riesgo). Entre los estudios funcionales, 7 fueron calificados como de alta calidad y uno como de calidad aceptable. Un estudio fue patrocinado por la industria tabacalera y 2 estudios por la industria farmacéutica.

Ocho estudios investigaron los cambios morfológicos cerebrales (volumen de sustancia gris, espesor cortical, integridad de la sustancia blanca) en relación con la esquizofrenia y el tabaquismo. Los pacientes con TEE mostraron reducción generalizada de la sustancia gris, con afectación principal en la corteza prefrontal, la circunvolución temporal, la ínsula, el cuerpo calloso, el hipocampo y la amígdala. El tabaquismo se asoció con reducción de la sustancia gris en la corteza prefrontal, la ínsula, la corteza anterior y posterior del cuerpo calloso, el hipocampo y la amígdala.

Se hallaron diferencias significativas en la corteza prefrontal, en la corteza anterior del cuerpo calloso, en el hipocampo y en la amígdala, sitios donde las alteraciones fueron más frecuentes en los pacientes con TEE que en los fumadores. Los pacientes fumadores con TEE tuvieron menores valores de anisotropía fraccional que los pacientes no fumadores.

El único estudio longitudinal mostró que, si bien el TEE estaba asociado con una disminución del volumen global de la sustancia gris, sólo los pacientes esquizofrénicos con alto consumo de tabaco (> 25 cigarrillos/día) tuvieron disminución a los 5 años.

Los estudios de neuroimágenes investigaron varios parámetros funcionales, como la actividad cerebral intrínseca, los gradientes dinámicos funcionales y la conectividad funcional. En conjunto, los resultados de los estudios funcionales sugieren la presencia de interacción entre tabaquismo y esquizofrenia, especialmente en las redes por defecto (persona en reposo) y en el sistema límbico. Estos estudios señalaron también que la corteza prefrontal se ve afectada por la esquizofrenia y por el tabaquismo, lo que indica alteraciones en la conectividad neural, probablemente por mecanismos neurobiológicos comunes. Algunos estudios reportaron hallazgos similares en parientes de primer grado fumadores, lo que sugiere la presencia de susceptibilidad genética.

Discusión y conclusiones

Esta revisión sistemática de 22 estudios de neuroimágenes con RMN estructural o funcional mostró reducciones en la sustancia gris de la corteza prefrontal, la circunvolución temporal superior, la ínsula, la corteza del cuerpo calloso, el hipocampo y la amígdala en pacientes con TEE y tabaquismo. La bibliografía existente indica que la esquizofrenia y el tabaquismo por separado están asociados con reducciones generalizadas del volumen de la sustancia gris y que estos efectos se ven exacerbados con la concurrencia de ambos factores. La superposición de las regiones cerebrales afectadas indica la existencia de vías neurobiológicas comunes. En los estudios funcionales en reposo, los resultados no fueron consistentes, ya que algunos señalaron el efecto protector de la esquizofrenia o del tabaquismo, mientras que otros indicaron un efecto negativo aditivo. El tabaquismo parece estar asociado con efectos diferentes en individuos con esquizofrenia o sin ella. El sistema cerebral de recompensa parece estar relacionado con la concurrencia de efectos entre esquizofrenia y tabaquismo.

El receptor nicotínico de acetilcolina (nicotinic acetylcholine receptor [nAChR]) podría jugar un papel central para explicar las diferencias funcionales observadas entre los fumadores y los controles. La nicotina, una de los componentes adictivos del tabaco, ejerce su efecto cerebral por activación del nAChR. Tanto los fumadores como los pacientes con esquizofrenia comparten variaciones genéticas comunes en el gen que controla el nAChR. Este receptor regula la liberación de múltiples neurotransmisores, incluido el glutamato, un neurotransmisor excitatorio, esencial para el adecuado funcionamiento cerebral. La exposición crónica al tabaco puede producir desensibilización, inactivación o regulación por aumento del nAChR.

La conectividad funcional de los fumadores presenta aspectos complejos; la hipótesis de la automedicación sostiene que los pacientes esquizofrénicos recurren al tabaco para mejorar sus déficits cognitivos, pero los resultados de los estudios son contradictorios. La administración aguda de nicotina produce efectos positivos en la cognición, debido a la activación de varias áreas cerebrales, pero el uso crónico probablemente revierte este beneficio. En los pacientes esquizofrénicos fumadores no se observan alteraciones cognitivas con la cesación del consumo de tabaco. Por otro lado, el tabaco contiene diversas sustancias con efectos contrapuestos a los de la nicotina.

Los autores reconocen varias limitaciones de la revisión: (i) riesgo moderado de sesgos en todos los estudios de diseño transversal, excepto uno, de diseño longitudinal; (ii) por el diseño transversal no pudieron evaluarse potenciales cambios cerebrales al cambiar el consumo de tabaco en el tiempo; (iii) número pequeño de estudios incluidos; (iv) la mayoría de los estudios incorporaron pacientes de las mismas muestras poblacionales; (v) la consideración de covariables fue diferente en los distintos estudios; (vi) no se consideró el efecto de los tratamientos antipsicóticos, que pueden tener distintas interacciones con la nicotina.

En conclusión, esta revisión de estudios de neuroimágenes subraya la relación intrincada entre tabaquismo crónico y esquizofrenia. Mientras que los estudios estructurales muestran reducción en el volumen de la sustancia gris en pacientes con TEE y tabaquismo (más allá del efecto de cada patología por separado), los estudios funcionales muestran un panorama más complejo, con efectos variables. Los hallazgos indican la necesidad de estudios longitudinales y de estudios con diferentes exposiciones al tabaco para desentrañar la relación compleja entre tabaquismo y esquizofrenia, lo que puede desembocar en estrategias preventivas y terapéuticas más efectivas.