Introducción

Los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) refieren síntomas debilitantes emocionales, físicos y cognitivos, con consecuencias graves sobre la funcionalidad ocupacional y psicosocial. Los síntomas característicos del TDM incluyen alteraciones persistentes del estado de ánimo y pérdida del interés para la mayoría de las actividades cotidianas. Los síntomas físicos más comunes consisten en fatiga, trastornos del sueño y del apetito, tensión muscular, cefaleas y dolor; los síntomas cognitivos incluyen anormalidades para la concentración, trastornos de la memoria y dificultades para la toma de decisiones. El objetivo terapéutico final en los pacientes con TDM es la recuperación funcional plena, un propósito que, sin embargo, no se logra en un porcentaje considerable de casos. En metanálisis previos, solo entre el 30% y el 50% de los pacientes con TDM lograron la remisión en el contexto del tratamiento con antidepresivos durante 6 a 8 semanas. Los pacientes con remisión parcial persisten con síntomas debilitantes, como insomnio, ansiedad, anhedonia, apatía y trastornos de la memoria y la concentración. Los síntomas depresivos residuales predicen recaídas más tempranas, recurrencias y enfermedad de evolución más crónica. El TDM con síntomas físicos (somáticos) podría ser una de las formas más comunes de la enfermedad, tanto en el ámbito hospitalario como en el entorno ambulatorio. Se ha referido que entre 80% y 90% de los pacientes con TDM presentan síntomas físicos, especialmente ansiedad somática y fatiga. En un metanálisis con 14 estudios con pacientes con TDM, el 65% de los participantes refirieron dolor; en otro estudio, la somnolencia y la sedación estuvieron presentes en más del 40% de los pacientes, incluso en aquellos que respondieron favorablemente al tratamiento antidepresivo. Los síntomas físicos complican la respuesta a la terapia; los pacientes con TDM y síntomas físicos tendrían evolución más crónica de la enfermedad y mayor riesgo de trastornos comórbidos de ansiedad.

La vortioxetina es un antidepresivo con múltiples mecanismos de acción (modulación directa de la actividad de los receptores e inhibición de los transportadores de serotonina), aprobada para el tratamiento del TDM. La eficacia y la seguridad de la vortioxetina en pacientes con TDM quedaron confirmadas en un amplio programa clínico que abarcó 17 estudios clínicos controlados con placebo a corto plazo, 6 fases abiertas de extensión y 1 estudio a largo plazo de prevención re recaídas, con más de 9700 pacientes y con una exposición total de más de 3450 pacientes-años. La vortioxetina, en dosis de entre 5 y 20 mg por día, mejora considerablemente los síntomas depresivos, valorados con la Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) o con la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) de 24 dominios. En estudios controlados a corto plazo, la vortioxetina administrada en dosis de entre 5 y 20 mg por día se asoció con mejora significativa de la función cognitiva, valorada con el Digit Symbol Substitution Test. También se refirieron mejoras del funcionamiento global, remisión funcional, según los puntajes de la Sheehan Disability Scale, y dela calidad de vida. El objetivo de los presentes análisis post hoc fue evaluar los efectos de la vortioxetina sobre la función cognitiva, en pacientes con TDM, participantes de 5 ensayos clínicos a corto plazo; en todos ellos se refirieron las puntuaciones de la MADRS, la HAM-D de 24 dominios y la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A).

Métodos

Se utilizaron los datos de 5 estudios clínicos de entre 6 y 8 semanas de duración, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, y multicéntricos, realizados con adultos (18 a 75 años) con TDM tratados convortioxetina, en dosis fijas de 1, 5 y 10 mg por día. Sin embargo, solo se consideraron aquellos pacientes que recibieron dosis en el rango terapéutico, es decir de 5 o 10 mg diarios. Los criterios de valoración en todos los estudios fueron las puntuaciones de la MADRS, la HAM-D de 24 secciones y la HAM-A. Los participantes tenían diagnóstico primario de TDM, según los criterios del DSM IV-TR, un episodio actual de depresión mayor de ≥ 3 meses, y ≥ 22, 26 o 30 puntos en la MADRS en la visita de rastreo y la visita basal. Para el análisis se utilizaron las secciones de la HAM-D correspondientes a los síntomas físicos de depresión, es decir, el insomnio, la ansiedad, los síntomas somáticos gastrointestinales, los síntomas somáticos generales (incluidos el dolor muscular, las cefaleas y la falta de energía), los síntomas genitales (perdida de la libido y trastornos menstruales) y la pérdida de peso, como también los síntomas físicos de la HAM-A (dolor muscular, síntomas somáticos generales, síntomas cardiovasculares, síntomas respiratorios, síntomas gastrointestinales, síntomas genitourinarios y síntomas autonómicos). La eficacia del tratamiento se determinó por medio de metanálisis con los datos de los 5 estudios (full analysis set [FAS]), según la definición aplicada en cada ensayo. Se aplicaron modelos mixtos para mediciones repetidas (MMMR), con estimaciones estandarizadas por medio de la D de Cohen. El metanálisis se repitió con sólo 3 de los 5 estudios en los cuales se analizaron los efectos del tratamiento con vortioxetina, por medio de MMMR. Los pacientes con síntomas importantes de ansiedad, es decir con 20 puntos o más en la HAM-A, se analizaron en un subgrupo particular.

Resultados

Se analizaron 2105 pacientes asignados de manera aleatoria al tratamiento con placebo (n = 850), vortioxetina en dosis de 5 mg (n = 861) o vortioxetina en dosis de 10 mg (n = 394). Un total de 1729 pacientes completaron el estudio de seis u ocho semanas de duración. Los índices de interrupción prematura del estudio fueron de 17.7%, 16.6% y 17.7% en los grupos de placebo, vortioxetina 5 mg y vortioxetina 10 mg, respectivamente. Las características demográficas y clínicas basales fueron similares en todos los grupos de tratamiento. Los enfermos tenían 44 años en promedio y en todos los grupos se incluyeron más mujeres que hombres, predominantemente caucásicos. Los puntajes basales promedio de la MADRS y de la HAM-A fueron de alrededor de 32 y 21 puntos, respectivamente, en todos los grupos de tratamiento en los 5 ensayos, de modo que se analizaron esencialmente pacientes con TDM moderado a grave y un nivel significativo de ansiedad.

Eficacia clínica

En los 5 estudios se observaron efectos significativos para la vortioxetina respecto de placebo, en términos de los cambios de los puntajes de la HAM-D para el insomnio inicial (10 mg), el insomnio intermedio y el insomnio tardío (5 y 10 mg), la ansiedad somática (10 mg), los síntomas generales somáticos (5 y 10 mg) y los síntomas genitales (10 mg). Para los síntomas físicos, según la HAM-A, se comprobaron efectos significativos de la vortioxetina, respecto de placebo, para la sección somática muscular (5 mg), la sección de síntomas genitourinarios (5 y 10 mg) y la sección de síntomas autonómicos (10 mg). En el subgrupo de pacientes con TDM y nivel basal alto de ansiedad, respecto de placebo, el tratamiento con vortioxetina se asoció con mejoras de las secciones de la HAM-D correspondientes al insomnio inicial e intermedio (5 y 10 mg), el insomnio tardío (5 mg), los síntomas somáticos de ansiedad (5 y 10 mg), los síntomas somáticos gastrointestinales (5 mg), los síntomas somáticos generales (5 y 10 mg) y los síntomas genitales (5 y 10 mg). En pacientes con ansiedad concomitante, según la escala HAM-A, el tratamiento se asoció con efectos significativos sobre las secciones de síntomas somáticos musculares (5 mg) y de síntomas genitourinarios (5 y 10 mg).

En el análisis de solo 3 de los 5 estudios, la vortioxetina (5 y 10 mg) se asoció con mejoras significativas respecto del placebo en las 3 secciones de insomnio de la HAM-D, en los síntomas somáticos generales y gastrointestinales, en la ansiedad somática y en los síntomas genitales. Para los síntomas físicos valorados con la HAM-A se observaron mejoras significativas, respecto de placebo, para los síntomas musculares somáticos, los síntomas respiratorios, los síntomas gastrointestinales (5 mg de vortioxetina), los síntomas genitourinarios (5 y 10 mg de vortioxetina) y los síntomas autonómicos (10 mg de vortioxetina). En los pacientes con TDM y nivel basal alto de ansiedad se registraron efectos significativos favorables para la vortioxetina, en dosis de 5 y 10 mg, respecto de placebo, en los dominios de la HAM-D correspondientes al insomnio inicial e intermedio, los síntomas somáticos generales, los síntomas somáticos de ansiedad y los síntomas genitales.

Conclusión

Se dispone de poca información acerca de los efectos de la vortioxetina sobre los síntomas físicos relacionados con la depresión. El presente metanálisis con los datos de 5 ensayos clínicos confirma que en pacientes con TDM, incluso en aquellos con nivel alto de ansiedad, el tratamiento con vortioxetina se asocia con mejoras significativas de los síntomas físicos asociados con la enfermedad psiquiátrica de base.