Introducción

La disfunción o la pérdida de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra es la característica distintiva de la enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno neurodegenerativo progresivo. La EP se asocia con síntomas motores, como bradicinesia, rigidez y temblor en reposo, así como con manifestaciones no motoras, entre ellas ansiedad, depresión, constipación e insomnio.

Los tratamientos disponibles en la actualidad para la EP tienen por objetivo fundamental mejorar los síntomas motores mediante la recuperación de los niveles de dopamina en el estriado; la levodopa es el agente más eficaz para lograr la mejoría de la disfunción motora y se la indica en la EP en cualquier estadio. Sin embargo, en la medida en que la EP progresa, los efectos de la levodopa disminuyen, de manera que la ventana terapéutica del fármaco se estrecha y los intervalos entre las dosis deben reducirse; estos fenómenos se asocian con desgaste del efecto o wearing-off y discinesias, presentes en alrededor del 40% al 50% de los pacientes en el transcurso de 5 años, y en el 70% al 80% de los enfermos, a los 10 años de iniciado el tratamiento con levodopa.

La rasagilina es un inhibidor selectivo e irreversible de la monoaminooxidasa B, aprobado en Europa (2005), en los Estados Unidos (2006) y en Japón (2018) como monoterapia en la EP en estadio precoz, y como tratamiento adyuvante con levodopa en pacientes con EP y fluctuaciones motoras. La rasagilina se tolera bien y se asocia con mejoras de la Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) y del índice revisado en 2008 Movement Disorder Society-UPDRS (MDS-UPDRS), creado con la finalidad de evaluar mejor los síntomas motores y no motores. Luego de la introducción de este índice se publicaron numerosos estudios en los cuales se aplicó esta nueva escala para determinar la eficacia de la rasagilina.

El Parkinson's Disease Questionnaire (PDQ-39) es un cuestionario específico de calidad de vida en la EP, el cual permite conocer 8 dimensiones vinculadas con el desempeño para las actividades diarias, el bienestar emocional y la comunicación.

El objetivo de esta revisión sistemática con metanálisis fue actualizar la evidencia para la seguridad y la eficacia de la rasagilina como terapia adyuvante con levodopa (R/L) en pacientes con EP y fluctuaciones motoras, en relación con los síntomas motores y no motores valorados con la UPDRS y el MDS-UPDRS, y la calidad de vida, valorada con el PDQ-39.

Métodos

Para la revisión se siguieron las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Los artículos publicados hasta enero de 2021 se identificaron mediante búsquedas bibliográficas en PubMed, la Cochrane Library, Embase, la Web of Science y Google Scholar. Solo se consideraron estudios publicados en inglés. Se incluyeron ensayos clínicos controlados y aleatorizados realizados con pacientes con EP con fluctuaciones motoras, en los cuales se analizaron los efectos del agregado de rasagilina en dosis de 1 mg por día al tratamiento con levodopa. Los criterios principales de valoración fueron los cambios desde el inicio en los puntajes del UPDRS/MDS-UPDRS III y en la dosis de levodopa y en el tiempo de wearing-off,  así como los efectos adversos causados por el tratamiento (EACT). El riesgo de sesgo se determinó con el instrumento Cochrane Risk of Bias 2. Se estimaron los risk ratios (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para las variables dicotómicas, y las diferencias promedio (DP) o las DP estandarizadas (DPE) para las variables continuas. Mediante verosimilitud máxima restringida se estimó la heterocedasticidad de la varianza de los parámetros. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con los estadísticos Q e I²; se aplicaron modelos de efectos aleatorios. Mediante análisis de sensibilidad se identificó la fuente de la heterogeneidad. El sesgo de publicación se conoció con gráfico en embudo, prueba de correlación de Begg y prueba de regresión de Egger.

Resultados

Se identificaron 776 artículos, 6 de los cuales, con 1912 pacientes, fueron aptos para la revisión. Los estudios se llevaron a cabo en Europa, India, América Latina, Norteamérica, Turquía, Israel, Sudáfrica, China y Japón. La edad promedio de los enfermos analizados estuvo entre 61.6 y 66.3 años; las dosis basales de levodopa fueron variables, de entre 399.3 mg y 821 mg; en el estudio de Japón se utilizó la dosis basal más baja de levodopa. La EP tenía una duración de entre 5.4 y 9.7 años. Los 6 estudios aportaron datos para los cambios en el tiempo de wearing-off y los EACT, 5 trabajos refirieron los cambios en el UPDRS/MDS-UPDRS III y 4 lo hicieron para el UPDRS/MDS-UPDRS II. Dos estudios refirieron los cambios en la dosis de levodopa y en la calidad de vida. Un estudio presentó riesgo bajo de sesgo, 4 mostraron algunos aspectos relacionados con cierto sesgo y el estudio restante tuvo riesgo alto de sesgo.

Eficacia de la rasagilina sobre el tiempo de wearing-off

Se observó una reducción estadísticamente significativa en el tiempo en off en los pacientes que recibieron R/L, en comparación con los asignados a placebo más levodopa (P/L; DPE = -0.50, IC 95%:-0.92 a -0.09, p = 0.017; Figura 1a); DP = 1.03, IC 95%: -1.65 a -0.40), aunque con heterogeneidad sustancial entre los estudios (I² = 94.9%) y con sesgo importante de publicación (prueba de Egger, p = 0.092; prueba de Begg, p = 0.272, y asimetría en el gráfico en embudo). En el análisis de sensibilidad con la exclusión del estudio con riesgo alto de sesgo se observaron los mismos resultados, aunque con menor heterogeneidad (I² = 52.1%), simetría en el gráfico en embudo y sin indicios de sesgo de publicación en la prueba de Egger (p = 0.892) o de Begg (p = 1).

Efectos de la rasagilina sobre la dosis de levodopa

Dos estudios fueron aptos para la valoración de este parámetro. Se comprobó una reducción estadísticamente significativa en la dosis de levodopa en los pacientes tratados con R/L, respecto de los sujetos que recibieron P/L (DPE  = -0.18, IC 95%: -0.35 a -0.01, p = 0.041 [Figura 1b]; DP = -25.56, IC 95%: -49.70 a -1.42), sin heterogeneidad entre los estudios (I² = 0.0%).

Efectos del tratamiento con rasagilina sobre el puntaje UPDRS/MDS-UPDRS II

Cuatro estudios fueron aptos para estos análisis. Se observó una reducción estadísticamente significativa en el puntaje del UPDRS/MDS-UPDRS II en el grupo de R/L, respecto del grupo de P/L (DPE  = -0.39, IC 95%: -0.52 a -0.25, p < 0.0001 [Figura 1c]; DP = -1.13, IC 95%: -1.51 a -0.73), con heterogeneidad baja entre los estudios (I² = 24.9%). No se encontró sesgo de publicación. En el análisis de sensibilidad con la exclusión del estudio con riesgo alto de sesgo se obtuvieron los mismos resultados, sin heterogeneidad (I² = 0.0%), ni sesgo de publicación (prueba de Begg y gráfico en embudo), aunque con sesgo importante de publicación en la prueba de Egger (p = 0.083).

Efectos del tratamiento con rasagilina sobre el puntaje del UPDRS/MDS-UPDRS III

Se analizaron 5 estudios. En el análisis principal se comprobó una reducción estadísticamente significativa del puntaje del UPDRS/MDS-UPDRS III entre los pacientes tratados con R/L, respecto del grupo de P/L (DPE  = -0.30, IC 95%: -0.44 a -0.16, p < 0.0001 [Figura 1d]; DP = -2.22, IC 95%: -3.26 a -1.18), con heterogeneidad moderada (I² = 45.9%), pero sin sesgo de publicación (prueba de Egger, p = 0.585; prueba de Begg, p = 0.817; simetría en el gráfico en embudo). Los resultados del análisis de sensibilidad con la eliminación del estudio con riesgo alto de sesgo fueron los mismos, pero con menor heterogeneidad (I² = 1.9%); el gráfico en embudo se mantuvo simétrico, con valores similares de p en las pruebas de Egger (0.488) y de Begg (0.750).

Efectos del tratamiento con rasagilina sobre el PDQ-39 Summary Index Score 

Dos estudios aportaron datos al respecto. En el análisis principal se comprobó una reducción significativa en el puntaje de la escala en pacientes asignados a R/L, en comparación con los que recibieron P/L (DPE = -0.21, IC 95%: -0.37 a -0.04, p = 0.013 [Figura 1e]; DP = -2.33, IC 95%: -4.11 a -0.44), sin heterogeneidad entre los estudios (I² = 0%).

Seguridad

Los 6 estudios refirieron la incidencia global de EACT; en el análisis principal no se observaron diferencias significativas en la incidencia de EACT entre los grupos (RR = 1.13, IC 95%: 0.98 a 1.30, p = 0.093; Figura 1f), con heterogeneidad moderada a alta entre los estudios (I² = 60.8%). Aunque el gráfico en embudo mostró asimetría leve, las pruebas de Egger (p = 0.757) y de Begg (p = 1) no sugirieron sesgo de publicación. En el análisis de sensibilidad, los resultados fueron similares, pero con heterogeneidad igualmente moderada a alta (I² = 67.2%), y asimetría leve en el gráfico en embudo, aunque sin sesgo de publicación en la prueba de Egger (p = 0.936) y en la prueba de Begg (p = 0.817).

Conclusión

Los resultados de esta revisión sistemática con metanálisis confirman la superioridad del tratamiento adyuvante con rasagilina, respecto del placebo, en combinación con levodopa en términos de las mejoras de los síntomas motores y no motores, en pacientes con EP y fluctuaciones motoras. El perfil de seguridad fue similar al de la levodopa.