Introducción

Los correlatos de protección podrían ayudar a evaluar el grado en que una persona está protegida contra la infección irruptiva por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés) después de la vacunación. Los biomarcadores candidatos son anticuerpos dirigidos contra las proteínas de la espiga y la nucleocápside del SARS-CoV-2, anticuerpos neutralizantes y marcadores de la respuesta celular a la vacunación. Estudios previos han sugerido asociaciones inversas entre estos marcadores y el riesgo de infección irruptiva. Sin embargo, la forma de las asociaciones no se ha definido con precisión; pocos estudios han medido simultáneamente una amplia gama de parámetros inmunológicos, incluidas las respuestas celulares; y la mayoría de ellos se han realizado en subgrupos de población seleccionados, como trabajadores de la salud o pacientes con enfermedad renal. Además, no está claro si la medición de estos parámetros inmunológicos puede mejorar la predicción del riesgo de infección irruptiva.

Los objetivos de esta investigación fueron dilucidar las asociaciones entre las respuestas de anticuerpos y células T después de la vacunación contra la COVID-19 y el riesgo de infección irruptiva por el SARS-CoV-2, y determinar si la medición de estas respuestas mejora la predicción del riesgo.

Métodos

Se realizó un ensayo abierto de fase IV en dos centros comunitarios en el distrito de Schwaz del estado federal de Tirol, Austria, antes de la aparición de la variante ómicron (B.1.1.529) del SARS-CoV-2. Se incluyeron individuos de 16 años o más, con una media de 35 días (rango 27 a 43) después de haber recibido una segunda dosis de la vacuna BNT162b2 contra la COVID-19. Se cuantificaron las asociaciones entre los parámetros inmunológicos (concentraciones de anticuerpos, títulos de anticuerpos neutralizantes y marcadores de la respuesta de las células T a la vacunación) y la infección irruptiva, y se evaluó si la información sobre estos parámetros mejora la predicción del riesgo. El criterio principal de valoración fue la infección por SARS-CoV-2 que tuvo lugar durante un período de seguimiento de seis meses. El estudio está registrado en la Base de Datos de Ensayos Clínicos de las Autoridades Reguladoras de Medicamentos de la Unión Europea, 2021-002030-16.

Resultados

En total 2760 individuos (1682 [60.9%] mujeres, 1078 [39.1%] varones, media de edad de 47.4 años) se reclutaron para el estudio entre el 15 y el 21 de mayo de 2021, de los cuales 712 (25.8%) tenían antecedente de infección por el SARS-CoV-2. La mediana de tiempo desde la vacunación fue de 67 días (rango 65 a 68) para la primera dosis y de 39 días (rango 37 a 40) para la segunda dosis.

Durante una mediana de seguimiento de 5.9 meses, 68 (2.5%) participantes tuvieron infección irruptiva. Las infecciones tuvieron lugar entre el 1 de agosto y el 15 de noviembre de 2021; como tal, la mayoría probablemente fueron causadas por la variante delta (B.1.617.2), ya que ésta fue la variante dominante en la región durante ese tiempo. El 77.9% de las infecciones fueron sintomáticas. En los modelos ajustados por edad, sexo e infección previa, los cocientes de riesgos para la infección irruptiva por tener el doble del nivel de parámetros inmunológicos al inicio del estudio fueron de 0.72 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.60 a 0.86) para la inmunoglobulina (Ig)-G contra la espiga, de 0.80 (IC 95%: 0.70 a 0.92) para los anticuerpos neutralizantes en un ensayo de neutralización con virus sustituto, de 0.84 (IC 95%: 0.58 a 1.21) para la respuesta de las células T después de la estimulación con un conjunto de péptidos para células CD4, y de 0.77 (IC 95%: 0.54 a 1.08) para la respuesta de las células T después de la estimulación con un conjunto combinado de péptidos para células CD4 y CD8. Para los anticuerpos neutralizantes medidos en una muestra anidada de casos y controles mediante un ensayo de neutralización del virus seudotipado, el cociente de probabilidades correspondiente fue de 0.78 (IC 95%: 0.62 a 1.00). Entre los participantes con infección previa, el cociente de riesgos correspondiente fue de 0.73 (IC 95%: 0.61 a 0.88) para la Ig antinucleocápside. La adición de información de IgG contra la espiga a un modelo con información sobre edad y sexo mejoró el índice C en 0.085 (IC 95%: 0.027 a 0.143). El índice C es la métrica de discriminación de riesgo preferida para los datos de tiempo hasta el evento, y evalúa si el modelo predice de forma correcta el orden de fracaso de pares de participantes seleccionados al azar.

Conclusiones

En contraste con la respuesta de las células T, los niveles más altos de anticuerpos de unión y neutralización después de dos dosis de la vacuna BNT162b2 se asociaron con menor riesgo de infección irruptiva por el SARS-CoV-2. La evaluación de la IgG contra la espiga mejora la predicción de la infección irruptiva por SARS-CoV-2 y, por lo tanto, podría ser un correlato adecuado de protección en la práctica. Este ensayo de fase IV midió la inmunidad humoral y celular y tuvo un período de seguimiento de seis meses; sin embargo, la protección a largo plazo contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2 sigue sin conocerse con exactitud.