Introducción

El tofacitinib es un medicamento utilizado para el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU) activa. La seguridad a largo plazo de este es un tema de suma importancia, ya que está vinculado con neoplasias malignas y complicaciones cardiovasculares. El perfil de seguridad de tofacitinib parece ser similar al de otras terapias para la CU, excepto por el aumento del riesgo de infección por virus del herpes zoster (VHZ). La información acumulada en los últimos años permite realizar un análisis de seguridad amplio y a largo plazo del tofacitinib.

El objetivo de la presente investigación fue proporcionar un resumen integrado de la seguridad del tofacitinib para la CU sobre la base de datos de hasta 7.8 años de exposición al fármaco. 

Métodos

Se analizaron y agruparon los datos de seguridad de pacientes con CU que recibieron tofacitinib 5 o 10 mg dos veces al día que formaban parte de estudios controlados con placebo en fase 2/3 completados, un estudio de diseño abierto de extensión a largo plazo con datos recopilados hasta el 24 de agosto de 2020, y un análisis intermedio de un estudio en fase 3b/4 con datos provisionales recopilados hasta 20 de febrero de 2020. Esta cohorte se denominó cohorte general más ensayo en fase 3b/4 y comprendió hasta 7.8 años de exposición a tofacitinib. Los datos obtenidos fueron comparados con los datos de tres cohortes incluidas en un análisis integrado previo con informes recopilados hasta diciembre de 2016 y exposición total a tofacitinib 4.4 años o menos (cohorte general). Se calculó el porcentaje y la tasa de incidencia (TI) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) de efectos adversos (EA), EA graves, interrupción del tratamiento debido a EA, muertes y EA de especial interés, incluido episodios adjudicados de infecciones graves, herpes zoster (grave y no grave), infecciones oportunistas, neoplasias malignas (excluyendo el cáncer de piel no melanoma [CPNM]), CPNM, eventos cardiovasculares adversos mayores (ECAM), trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y perforaciones gastrointestinales. Además, se analizaron las anomalías de laboratorio.

Resultados

Se analizaron los datos de 1157 pacientes que recibieron una o más dosis de tofacitinib; el 83% recibió una dosis predominante de 10 mg dos veces al día (promedio de dosis diaria total de tofacitinib igual o mayor a 15 mg) y el 35.6% recibió tofacitinib durante más de 4 años. Las características demográficas y clínicas de los pacientes fueron similares entre los grupos de tratamiento en cada cohorte. La exposición total a tofacitinib fue de 2999.7 años persona para todos los pacientes que recibieron tofacitinib en la cohorte general más ensayo en fase 3b/4. La mayoría de los pacientes eran varones, de raza blanca, menores de 65 años, tenían un índice de masa corporal menor a 25 kg/m² y nunca había fumado. El promedio de duración de la enfermedad varió de 8.2 a 8.8 años.

En la cohorte general, el 82.1% y 14.6% de los sujetos sufrió EA y EA graves, respectivamente. En la cohorte general más ensayo en fase 3b/4, el 85.7% y 21.1% de los participantes experimentaron EA y EA graves, respectivamente, y el 11.6% interrumpió el tratamiento debido a EA. El EA más frecuente fue el empeoramiento de la CU (26.5%), seguido de la nasofaringitis (22%); el EA grave más prevalente fue el empeoramiento de la CU. Se notificaron cuatro muertes en la cohorte general (TI: 0.24, IC 95%: 0.07 a 0.61) y siete muertes en la cohorte general más ensayo en fase 3b/4 (TI: 0.23, IC 95%: 0.09 a 0.46).

Las TI de infecciones graves fueron 1.99 (IC 95%: 1.37 a 2.79) y 1.69 (IC 95%: 1.26 a 2.21) en la cohorte general y en la cohorte general más ensayo en fase 3b/4, respectivamente; ninguna infección grave fue mortal. El índice de masa corporal más alto se asoció con un mayor riesgo de infecciones graves. En la cohorte general, la TI de herpes zoster fue 4.07 (IC 95%: 3.14 a 5.19). En la cohorte general más ensayo en fase 3b/4, 95 pacientes experimentaron herpes zoster (TI: 3.30; IC 95%: 2.67 a 4.04); los factores de riesgo asociado fueron la edad avanzada, el menor peso corporal, la región geográfica (América del Norte frente a Europa) y la falta de eficacia del tratamiento previo con inhibidores del factor de necrosis tumoral. Las TI de infecciones oportunistas fueron 1.28 (IC 95%: 0.79 a 1.96) en la cohorte general y 1.03 (IC 95%: 0.70 a 1.46) en la cohorte general más ensayo en fase 3b/4 y la mayoría estuvieron vinculadas con el VHZ (TI: 0.86, IC 95%: 0.56 a 1.26). Los factores de riesgo de infecciones oportunistas fueron el menor peso corporal, un recuento absoluto de neutrófilos basal más bajo, antecedentes de diabetes y falta de eficacia del tratamiento previo con inhibidores del factor de necrosis tumoral.

Se notificaron neoplasias malignas (excluyendo el CPNM) en 8 (0.7%) pacientes en la cohorte general (TI: 0.48, IC 95%: 0.21 a 0.95) y 26 (2.3%) pacientes en la cohorte general más ensayo en fase 3b/4 (TI: 0.84, IC 95%: 0.55 a 1.24), la más frecuente fue el cáncer colorrectal. Hubo 11 (TI: 0.67, IC 95%: 0.33 a 1.19) y 22 (TI: 0.73, IC 95%: 0.45 a 1.10) casos de CPNM en la cohorte general y en la cohorte general más ensayo en fase 3b/4, respectivamente. La duración de la enfermedad y los antecedentes de CPNM fueron factores de riesgo de neoplasias malignas (excluyendo el CPNM), mientras que la edad avanzada y los antecedentes de CPNM fueron factores de riesgo de CPNM.

Hubo cuatro y nueve pacientes con ECAM en la cohorte general (TI: 0.24, IC 95%: 0.07 a 0.62) y la cohorte general más ensayo en fase 3b/4 (TI: 0.29, IC 0.13 a 0.55), respectivamente; todos estos presentaban factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. La edad avanzada fue un factor de riesgo de ECAM. En la cohorte general, no se registró TVP y hubo cuatro (0.3%) casos de EP (TI: 0.28, IC 95%: 0.08 a 0.72). En la cohorte general más ensayo en fase 3b/4, hubo un caso de TVP (TI: 0.03, IC 95%: 0 a 0.18) y seis casos de EP (TI: 0.19, IC 95%: 0.07 a 0.42), la etnia aumentó significativamente el riesgo de TEV.

Las TI de perforación gastrointestinales fueron 0.18 (IC 95%: 0.04 a 0.53) y 0.10 (IC 95%: 0.02 y 0.28) en la cohorte general y en la cohorte general más ensayo en fase 3b/4, respectivamente.

La anomalía de laboratorio más frecuente fue la elevación de la creatina quinasa (TI: 5.06, IC 95%: 4.25 a 5.98], seguida de anemia (TI: 2.66, IC 95%: 2.10 a 3.32) y linfopenia (TI: 1.46, IC 95%: 1.06 a 1.96), esta última fue responsable de la mayoría de las interrupciones del tratamiento.

Discusión

El presente es el análisis más completo de la seguridad de tofacitinib en pacientes con CU hasta la fecha con datos de hasta 7.8 años y 2999.7 años persona de exposición a tofacitinib. Estos resultados amplían el conocimiento y confirman que el tofacitinib tiene un perfil de seguridad estable a largo plazo y, en general, similar al observado en el análisis previo con datos de hasta 4.4 años de exposición. Excepto por la infección por el VHZ, las TI para EA de especial interés fueron menor a 2.0 durante el seguimiento a largo plazo. El aumento de los niveles de creatina quinasa fue la anomalía de laboratorio más prevalente, pero no hubo casos de rabdomiólisis. Las TI de infección por herpes zoster fueron altas y permanecieron estables a lo largo de los 7 años de seguimiento. Además, el VHZ fue responsable de la mayoría de las infecciones oportunistas. El efecto de la vacuna contra el VHZ en pacientes con CU tratados con tofacitinib es uno de los enfoques terapéuticos prometedores en estudio para hacer frente a esta problemática. La mayoría de los episodios adjudicados ocurrieron en sujetos tratados con 10 mg de tofacitinib dos veces por día. Las TI reportadas de neoplasia malignas, CPNM y ECAM fueron similares a las observadas en otras investigaciones. Se ha informado que el tratamiento con tofacitinib aumenta el riesgo de ECAM y malignidad en comparación con inhibidores del factor de necrosis tumoral en pacientes con artritis reumatoidea, en particular en sujetos ancianos y fumadores. En el presente estudio, la edad avanzada fue un factor de riesgo de ECAM, pero no se asoció con un mayor riesgo de neoplasia maligna, y el tabaquismo no fue un factor de riesgo de ninguna de las variables analizadas. La etnia influyó en el riesgo de TEV y los pacientes de raza negra con CU tratados con tofacitinib tuvieron mayor riesgo de TEV que sus contrapartes de raza blanca, pero hay que considerar que el número de episodios fue bajo. Los casos de perforaciones gastrointestinales fueron muy pocos. Los datos del mundo real también indican que el perfil de seguridad de tofacitinib en pacientes con CU es estable y no cambia de forma significativa a lo largo del tiempo.

Una de las principales limitaciones del presente estudio fue que no pudo comparar de forma completa el papel de la dosis de tofacitinib sobre la incidencia de EA a largo plazo.

Conclusiones

El presente análisis seguridad de tofacitinib en pacientes con CU que incluyó datos de hasta 7.8 años y 2999.7 años persona de exposición a tofacitinib demuestra que el perfil de seguridad de este agente se mantiene estable en el tiempo sin la aparición de nuevos EA de interés o complicaciones a partes de las conocidas.