Introducción

La artritis reumatoidea (AR) predispone a neoplasias malignas, en particular linfoma y cáncer de pulmón, en consecuencia, la identificación de factores de riesgo es fundamental en este contexto. Los medicamentos para la AR, como el metrotexato, los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos y los antinflamatorios no esteroides, alteran el riesgo de neoplasias malignas. Además, la AR predispone a enfermedad cardiovascular, que a su vez aumenta el riesgo de cáncer. La enfermedad cardiovascular y el cáncer comparten factores de riesgo y mecanismos fisiopatológicos. Por lo tanto, la enfermedad cardiovascular podría ser un factor de riesgo de malignidad en la AR.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el riesgo de neoplasias malignas y sus asociaciones con los factores de riesgos iniciales y el riesgo cardiovascular con tofacitinib frente a inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) en pacientes con AR con factores de riesgo cardiovascular adicionales sobre la base de los resultados del estudio Oral Surveillance.

Métodos

El estudio de seguridad ORAL Surveillance fue realizado entre marzo de 2014 y julio de 2020 y tuvo como objetivo valorar el riesgo relativo de eventos cardiovasculares adversos mayores y neoplasias malignas, excluyendo el cáncer de piel no melanoma (CPNM), con tofacitinib frente a inhibidores del TNF en pacientes con AR mayores de 50 años con uno o más factores de riesgo cardiovascular adicionales. Los participantes fueron aleatorizados en partes iguales para recibir 5 mg de tofacitinib dos veces al día, 10 mg de tofacitinib dos veces al día o inhibidores del TNF (40 mg de adalimumab cada 2 semanas o 50 mg de etanercept una vez por semana). Las neoplasias malignas evaluadas incluyeron la combinación de todas las neoplasias malignas excluyendo el CPNM, así como el CPNM y subtipos de cáncer de interés (cáncer de mama, linfoma, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de próstata, cáncer colorrectal y cáncer de páncreas). El período de riesgo considerado fue el tiempo desde la primera dosis del estudio hasta la fecha del último contacto para las neoplasias malignas excluyendo el CPNM y subtipos de cáncer, y el tiempo desde la primera dosis del estudio hasta la fecha de la última dosis del estudio más 28 días o hasta la fecha del último contacto para el CPNM y subtipos de cáncer. Las tasas de incidencia (TI; pacientes con primeros eventos/100 pacientes-año) y los cocientes de riesgo (CR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) fueron calculadas para neoplasias malignas, excluyendo el CPNM, así como para CPNM y subtipos de cáncer. El número necesario de pacientes para dañar (NNH, por su sigla en inglés) se determinó sobre la base de la diferencia de TI de tofacitinib frente a inhibidores del TNF durante 5 años. Además, las TI y CR para neoplasias malignas excluyendo el CPNM, así como para el cáncer de pulmón y CPNM fueron categorizados por factores de riesgo basales identificados en modelos estadísticos, antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y puntaje de riesgo cardiovascular.

Resultados

Un total de 4362 pacientes fueron incluidos (tofacitinib 5 mg, n: 1455; tofacitinib 10 mg, n: 1456; dosis combinadas de tofacitinib, n: 2911; inhibidores del TNF, n: 1451). La mediana de duración del tratamiento fue de 44.7, 42.8, 43.9 y 44 meses para los grupos tofacitinib 5 mg dos veces por día, tofacitinib 10 mg dos veces por día, dosis combinadas de tofacitinib e inhibidores del TNF, respectivamente. En general, las características clínicas y demográficas de los pacientes fueron similares entre los grupos de tratamiento. La media de edad de los pacientes fue de 61.2 años, el 78.2% (n: 3410) eran mujeres y el 48.2% (n: 2103) tenían antecedentes de tabaquismo. La media de la duración de la AR en todos los grupos de tratamiento fue de 10.4 años.

Un total de 164 (3.8%) pacientes notificaron una neoplasia maligna, excluyendo el CPNM, y 80 (1.8%) pacientes notificaron uno o más CPNM. Las TI de neoplasias malignas excluyendo el CPNM fueron mayores para las dosis individuales y combinadas de tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF y similares entre las dosis de tofacitinib (CR: 1.48, IC 95%: 1.04 a 2.09 para las dosis combinadas de tofacitinib frente a inhibidores del TNF). La neoplasia maligna excluyendo el CPNM más frecuente entre los pacientes tratados con tofacitinib fue el cáncer de pulmón (1%, principalmente cáncer de pulmón de células no pequeñas), y el riesgo de cáncer de pulmón fue mayor en pacientes tratados con tofacitinib 10 mg dos veces al día frente a inhibidores del TNF. El cáncer de mama fue la neoplasia maligna excluyendo el CPNM más prevalente entre las mujeres tratadas con inhibidores del TNF (0.9%). El riesgo de cáncer de mama no difirió entre los tratamientos. Se notificó linfoma en 0.3% y 0.1 % de los pacientes tratados con tofacitinib e inhibidores del TNF, respectivamente, y las TI fueron mayores con ambas dosis de tofacitinib que con inhibidores del TNF. El riesgo de CPNM fue mayor para las dosis individuales y combinadas de tofacitinib que para los inhibidores del TNF. Los NNH del tofacitinib 5 y 10 mg frente a inhibidores del TNF para neoplasias malignas excluyendo el CPNM, como para cáncer de pulmón y CPNM fueron 276 y 275, 929 y 525, y 348 y 272 pacientes-año, respectivamente. A lo largo del período de 66 meses, más del 93% de los pacientes no tuvieron una neoplasia maligna excluyendo el CPNM, en todos los tratamientos. El punto de cambio en las TI entre los grupos de tratamiento ocurrió en el mes 18, hasta ese momento fueron similares y de ahí en adelante divergieron.

En todos los grupos de tratamiento, los factores de riesgo de neoplasias malignas excluyendo el CPNM incluyeron edad avanzada, tabaquismo, raza blanca, ubicación geográfica (América del Norte) y antecedentes de enfermedad pulmonar crónica (enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedad pulmonar intersticial); el riesgo de cáncer de pulmón fue menor entre los pacientes con mayor duración de la AR (más de 10 años frente a menos de un año), y la etnia diferente a la raza blanca y el uso basal de inhibidores de la ciclooxigenasa tipo 1 o tipo 2 se asociaron con un menor riesgo de CPNM. En general, entre los pacientes con factores de riesgo identificados, las TI tendieron a ser más altas con tofacitinib que con inhibidores del TNF. Las TI de neoplasias malignas excluyendo el CPNMN, así como las de cáncer de pulmón y CPNM fueron más altas en pacientes tratados inicialmente con dosis de metotrexato > 15 frente < 15 mg/semana en todos los tratamientos. Entre los pacientes tratados inicialmente con dosis de metotrexato < 15 mg/semana, los tratados con tofacitinib 10 mg dos veces al día tuvieron mayor riesgo de CPNM en comparación con sus contrapartes tratadas con inhibidores del TNF. El análisis demostró que los factores de riesgo identificados no tuvieron un efecto diferente entre los grupos de tratamiento. Los pacientes tratados con tofacitinib con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica presentaron mayor TI de neoplasias malignas excluyendo el CPNM, así como de cáncer de pulmón y CPNM que los pacientes tratados con inhibidores del TNF. Además, en todos los tratamientos, las TI de neoplasias malignas excluyendo en CPNM, como las de cáncer de pulmón y CPNM fueron más bajas en pacientes con menor riesgo basal de enfermedad cardiovascular que en aquellos con mayor riesgo basal de enfermedad cardiovascular.

Discusión

Los datos del presente estudio informan la incidencia y los factores de riesgo basales de neoplasias malignas en pacientes con AR de mayores de 50 años con uno o más factores de riesgo cardiovascular adicionales tratados con 5 mg y 10 mg tofacitinib e inhibidores del TNF. Las TI de las neoplasias malignas excluyendo el CPNM, así como las de CPNM fueron mayores con ambas dosis de tofacitinib que con inhibidores del TNF. Además, la TI de linfoma fue más alta en los pacientes tratados con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF. La duración del tratamiento tuvo inferencias en el riesgo de neoplasias malignas excluyendo el CPNM y este fue similar hasta el mes 18 y difirió de ahí en adelante. Además, se pudieron identificar factores de riesgo de neoplasias malignas como la edad y la ubicación geográfica; el tabaquismo y los antecedentes de enfermedad pulmonar crónica fueron factores de riesgo de neoplasias malignas excluyendo CPNM y así como de cáncer de pulmón, mientras que el género y el uso de inhibidores de la ciclooxigenasa se asociaron con riesgo de CPNM. La dosis de metrotexato también influyó en el riesgo de cáncer. Los sujetos con AR con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, así como aquellos con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular presentaron mayor riesgo de neoplasias malignas. Esto corrobora el vínculo existente entre la enfermedad cardiovascular y el cáncer. En general, los resultados del presente estudio concuerdan con los de la bibliografía. Los autores destacan la importancia de valorar los signos y síntomas que pueden estar asociados con el desarrollo de neoplasias malignas en pacientes con AR, y analizar los riesgos y beneficios de cada tratamiento de forma individual.

Conclusiones

En pacientes con AR mayores de 50 años con factores de riesgo cardiovascular adicionales, el riesgo de neoplasias malignas excluyendo el CPNM, así como de cáncer de pulmón y CPNM es mayor con el tratamiento con tofacitinib que con inhibidores del TNF y esta diferencia es notoria a partir del mes 18 de tratamiento. El cáncer de pulmón fue la neoplasia maligna notificada con mayor frecuencia en pacientes tratados con tofacitinib. La incidencia de todas las neoplasias malignas fue mayor en pacientes con antecedentes de enfermedad aterosclerótica y con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular tratados tanto tofacitinib como inhibidores del TNF.