Introducción 

El número de sujetos de edad avanzada con insuficiencia cardíaca (IC) es cada vez más elevado en muchos países del mundo. Sin embargo, en algunos países de Latinoamérica, África y Asia, la IC también se observa en pacientes particularmente jóvenes, de menos edad respecto de las poblaciones de Norteamérica y Europa Occidental. Por lo tanto, la eficacia y la seguridad de los tratamientos para la IC deben conocerse con precisión para cada grupo de edad. De hecho, el uso de múltiples drogas es más prevalente en sujetos de edad avanzada y el beneficio de los tratamientos puede reducirse en estos pacientes.

En el estudio clínico controlado con placebo Dapagliflozin and Prevention of Adverse-Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF), el agregado de dapagliflozina a otros tratamientos recomendados para la IC se asoció con una reducción del riesgo de mortalidad y de internación por IC y con mejoría sintomática, en 4744 pacientes con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (FEVIr). La edad promedio de los pacientes reclutados en el DAPA-HF fue de 66 años; el 36% de los participantes tenían entre 66 y 75 años, y el 21% tenían >75 años. El objetivo del presente análisis post-hoc del estudio DAPA-HF fue conocer la eficacia y la seguridad del tratamiento con dapagliflozina en relación con la edad.

Pacientes y métodos

El DAPA-HF fue una investigación aleatorizada, a doble ciego, controlada, realizada con pacientes con IC y FEVIr. Los participantes  del estudio fueron asignados de manera aleatoria a tratamiento con dapagliflozina, en dosis de 10 mg una vez por día o placebo, en combinación con el tratamiento estándar de la IC. Se analizaron hombres y mujeres de 18 años o más con IC, clase funcional II o más alta de la New York Heart Association, y FEVI ≤40%; los pacientes debían recibir tratamiento farmacológico óptimo para la IC. Fue requisito también que los pacientes presentaran niveles de fragmento N-terminal del propéptido natriurético B (NT-proBNP) ≥ 600 pg/ml (≥ 400 pg/ml, en pacientes con antecedente de internación en los 12 meses previos). Los pacientes con fibrilación o aleteo auricular debían presentar niveles de NT-proBNP ≥ 900 pg/ml, independientemente del antecedente de internación. Para la asignación a los grupos se tuvo en cuenta la presencia de diabetes.

El criterio principal de valoración fue el parámetro integrado por el agravamiento de la IC (internación o consulta de urgencia) y la mortalidad por causas cardiovasculares. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la muerte por causas cardiovasculares, las internaciones por IC (primeros episodios y recurrencias), el cambio a los 8 meses en el puntaje sintomático del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), el agravamiento de la función renal y la mortalidad por cualquier causa, entre otros parámetros. Se consideraron los efectos adversos graves, los efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento y los efectos adversos específicos.

Para los análisis estadísticos se consideraron cuatro grupos por edad: <55, 55 a 64, 65 a 74 y ≥ 75 años. Mediante curvas de Kaplan–Meier y modelos proporcionales de Cox se estimaron el tiempo hasta los eventos, la relación con el estado de diabetes, el antecedente de internación por IC y el tratamiento asignado como factores de efectos fijos. Mediante modelos de Cox se estimaron los hazard ratios (HR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

Fueron analizados 4744 pacientes de entre 22 y 94 años, con edad promedio de 66.3 años. Se incluyeron 636 pacientes de menos de 55 (13.4%; mediana de edad de 49 años), 1242 pacientes de entre 55 y 64 años (26.2%; mediana de edad de 60 años), 1717 pacientes de entre 65 y 74 años (36.2%; mediana de edad de 69 años) y 1149 sujetos de ≥ 75 años (24.2%; mediana de edad de 79 años).

Los pacientes de más edad tuvieron, con mayor frecuencia que los sujetos más jóvenes, clase funcional de la NYHA clase III/IV e hipertensión arterial, enfermedad coronaria y fibrilación auricular. La mediana del puntaje sintomático total basal del KCCQ (KCCQ-TSS) fue similar en sujetos de menos de 55 años, y en pacientes de entre 55 y 64 años de edad, pero más alta entre los pacientes de entre 65 y 74 años y de ≥ 75 años, es decir que los pacientes de más edad tuvieron síntomas menos graves. Los pacientes de más edad recibían, con menor frecuencia, betabloqueantes, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, diuréticos y digital.

Criterio principal de valoración

La incidencia ajustada del criterio principal de valoración (primer episodio de agravamiento de la IC o mortalidad por causas cardiovasculares) en el grupo placebo fue relativamente similar en las categorías de edad de entre 55 y 64 años, y de entre 65 y 74 años, pero más alta en el grupo de ≥75 años y más baja en sujetos de menos de 55 años. El HR para el efecto de la dapagliflozina, respecto de placebo, sobre el criterio principal de valoración fue similar en los distintos grupos según la edad, con valor de p para la interacción de 0.76.

Al aplicar una reducción global del riesgo relativo de 26% al índice de eventos en el grupo placebo en los pacientes ≥ 75 años se comprobó una reducción absoluta de riesgo de 47 pacientes menos con el criterio principal de valoración por cada 1000 paciente-años de seguimiento. El equivalente de reducción de riesgo absoluto en pacientes de menos de 55 años fue de 35 pacientes menos por cada 1000 persona-años de seguimiento.

Mortalidad por causas cardiovasculares

Los índices de mortalidad por causas cardiovasculares en el grupo placebo no difirieron según las categorías por edad; los efectos del agregado de dapagliflozina, respecto de placebo, fueron similares en todas las categorías por edad. El valor de p para la interacción no fue significativo (0.97).

Agravamiento de la IC

Se constató un índice creciente de eventos de agravamiento de la IC en el grupo placebo, en relación con la edad en aumento. Los efectos de dapagliflozina, respecto de placebo, fueron similares en todas las categorías por edad, incluidos pacientes de ≥ 75 años. La aplicación de una reducción global del riesgo relativo de 30% al índice de eventos en el grupo placebo en sujetos de ≥ 75 años resultó en una reducción absoluta del riesgo de 36 por cada 1000 persona-años de seguimiento. El equivalente en reducción absoluta de riesgo en pacientes de menos de 55 años se estimó en 23 por cada 1000 persona-años de seguimiento.

Mortalidad por cualquier causa

Los índices de mortalidad por cualquier causa aumentaron de manera constante en todas las categorías de edad, con los índices más altos en pacientes de ≥75 años. El efecto de dapagliflozina, respecto de placebo, fue similar en todo el espectro de edad (p para la interacción = 0.93). Al aplicar la reducción global de riesgo relativo de 17% al índice de eventos del grupo placebo en sujetos ≥75 años se obtuvo una reducción absoluta de riesgo de 19 muertes menos por cada 1000 persona-años de seguimiento. El equivalente en reducción absoluta de riesgo para pacientes de menos de 55 años fue de 13 decesos menos por cada 1000 persona-años.

Parámetro integrado por la internación recurrente por IC y la mortalidad por eventos cardiovasculares

Se observaron efectos similares para dapagliflozina sobre la primera internación por IC, las internaciones recurrentes por IC y la mortalidad por causas cardiovasculares en todos los grupos de edad (p para la interacción de 0.72).

Efecto de dapagliflozina respecto de placebo, con la edad como variable continua 

En el análisis fraccional polinomial se estimaron los HR continuos para la dapagliflozina, respecto de placebo, en todo el espectro de edad. Al igual que en el análisis categórico, el efecto de dapagliflozina, respecto de placebo, fue similar en todo el espectro de edad. El HR continuo fue lineal. Se obtuvieron los mismos hallazgos en los modelos con ajuste según las diferencias en las características basales.

Cambio en el puntaje del KCCQ a los 8 meses

Globalmente, los pacientes tratados con dapagliflozina presentaron incremento (mejoría) en el KCCQ-TSS al octavo mes, respecto de los valores basales. Los beneficios de la dapagliflozina fueron similares en todas las categorías de edad (p para la interacción de 0.65). Más pacientes asignados a dapagliflozina presentaron mejoras del KCCQ-TSS de ≥5 puntos, en comparación con placebo. Asimismo, el porcentaje de pacientes con reducción de 5 puntos o más (deterioro clínicamente relevante) fue menor en el grupo de dapagliflozina, respecto del grupo placebo. Los beneficios de la dapagliflozina, respecto de placebo, para mejorar el puntaje del KCCQ-TSS y para evitar el deterioro fue concordante en todos los grupos de edad (p para la interacción = 0.96). El número necesario para tratar para que un paciente presentara mejoría sintomática clínicamente relevante al cabo de 8 meses fue de 14 (entre 10 y 29 en los distintos grupos por edad); el número necesario para tratar durante 8 meses para evitar que un paciente presentara deterioro clínicamente importante fue de 13 (entre 9 y 22 según los grupos por edad).

Análisis de seguridad especificados de antemano

El porcentaje de pacientes que abandonó el tratamiento por cualquier motivo aumentó en relación con la edad en el grupo placebo. Sin embargo, el índice de interrupción fue similar en los dos grupos, sin interacción entre la edad y el efecto del tratamiento (p para la interacción = 0.38). La incidencia de cualquier evento adverso que motivó la interrupción permanente del tratamiento aumentó con la edad en el grupo placebo; la mayor incidencia se observó en el grupo de pacientes de 75 años o más (5.9% en comparación con 3.4% en los sujetos de menos de 55 años). Los índices de interrupción por efectos adversos fueron similares en los 2 grupos de tratamiento (dapagliflozina y placebo), en cada categoría por edad. El mismo patrón relacionado con la edad se observó para los efectos adversos y los efectos adversos graves. Los efectos adversos específicos más frecuentes fueron los relacionados con la depleción de volumen y las complicaciones renales. Se refirió depleción de volumen en el 10.1% de los pacientes de 75 años o más del grupo placebo, y en el 10.5% de los sujetos del grupo de dapagliflozina. Los índices de efectos adversos renales en sujetos de 75 años o más fueron de 6.8% y 10.6% en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente. Se registraron efectos adversos relacionados con la depleción de volumen en el 1.2% y 1.7% de los pacientes de los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente, sin interacciones entre la edad y el efecto del tratamiento (p para la interacción = 0.15). Se produjeron efectos renales graves en el 1.6% de los pacientes tratados con dapagliflozina y en el 2.7% de los sujetos del grupo placebo, con interacción significativa entre la categoría de edad y el efecto de la dapagliflozina (p para la interacción = 0.002). Los cambios promedio en la concentración de creatinina, en el contexto del tratamiento con dapagliflozina durante 8 meses, fueron mínimos en todas las categorías por edad (p para la interacción = 0.78); pocos pacientes en cada grupo de edad y de tratamiento presentaron duplicación de los niveles promedio de creatinina en el transcurso del estudio. La modificación promedio en la presión arterial sistólica luego de 8 meses de tratamiento con dapagliflozina fue leve y similar en todas las categorías por edad (p para la interacción = 0.97).

Conclusión

En el estudio controlado con placebo DAPA-HF con 4744 pacientes, el agregado de dapagliflozina al tratamiento farmacológico recomendado para la IC se asoció con reducción del riesgo de mortalidad y de internación por IC y con mejora de los síntomas en sujetos con IC y FEVIr. Los beneficios del agregado de dapagliflozina fueron semejantes en todo el espectro de edad de los pacientes (entre 22 y 94 años) en términos de la eficacia y la seguridad. Se demuestra que los beneficios de la dapagliflozina se observan, incluso, en pacientes de 75 años o más. Además, el riesgo de efectos adversos no fue más alto en este grupo etario, en comparación con sujetos más jóvenes. Por lo tanto, la edad per se no constituiría un motivo para no indicar tratamiento con dapagliflozina, en pacientes con IC y FEVIr. La droga se toleró bien, sin diferencias significativas entre los grupos en ninguna categoría por edad; de hecho, los efectos adversos graves renales fueron menos frecuentes con dapagliflozina, en los pacientes de edad más avanzada. Por ende, el perfil de riesgos/beneficios fue más favorable en adultos de edad avanzada, en comparación con el de sujetos de menos edad.