Introducción

La mayoría de las mujeres de entre 40 y 64 años refieren síntomas vasomotores, como sofocos y sudoración nocturna, asociados con la menopausia. En diversos estudios, la prevalencia de síntomas vasomotores moderados a graves ha sido de 34% en los Estados Unidos, 40% en Europa y 16% en Japón. Los síntomas vasomotores se asocian con efectos considerables sobre la calidad de vida, con compromiso del sueño, trastornos del estado de ánimo y del funcionamiento cognitivo, afectación de las relaciones sociales, dificultades para el trabajo, ansiedad y fatiga.

La terapia hormonal de reemplazo es el tratamiento de elección para mejorar los síntomas vasomotores; sin embargo, este tipo de intervención no es posible en todas las pacientes. El fezolinetant (Fz) es una droga en desarrollo para el alivio de los síntomas vasomotores moderados a graves asociados con la menopausia. El Fz es un antagonista selectivo no hormonal de los receptores de la neuroquinina 3 que suprime su unión a neuronas del hipotálamo que participan en el control de la temperatura. Estudios de fase II mostraron un alivio considerable de los síntomas vasomotores (frecuencia y gravedad) en el contexto del tratamiento con Fz, como también mejoras importantes de la calidad de vida. En dos estudios idénticos a doble ciego, controlados con placebo y de fase III (SKYLIGHT [Study to Find Out if Fezolinetant Helps Reduce Moderate to Severe Hot Flashes in Women Going Through Menopause] 1 y SKYLIGHT 2), el tratamiento con Fz en dosis de entre 30 y 45 mg se asoció con reducción significativa de la frecuencia y la gravedad de los síntomas vasomotores en las semanas 4 y 12, respecto de placebo. Las mejoras persistieron hasta la semana 52. En el estudio a 12 semanas se registró una incidencia baja de efectos adversos y solo se refirieron unos pocos efectos adversos graves. El estudio SKYLIGHT 4 (Study to Find Out How Safe Long-term Treatment With Fezolinetant is in Women With Hot Flashes Going Through Menopause) de 52 semanas tuvo por finalidad conocer la seguridad del tratamiento con Fz, respecto de placebo, en una amplia cohorte de mujeres; se prestó especial atención a la seguridad de la droga sobre el endometrio.

Pacientes y métodos

Para el estudio de fase III, aleatorizado, a doble ciego y de 52 semanas, las participantes fueron asignadas de manera aleatoria (1:1:1) a tratamiento con Fz en dosis de 30 mg (F30), a tratamiento con Fz en dosis de 45 mg por día (F45) o a placebo. Los criterios principales de valoración fueron los efectos adversos que surgieron en el contexto del tratamiento, el porcentaje de pacientes con hiperplasia endometrial y los porcentajes de pacientes con cáncer de endometrio. Las complicaciones endometriales se analizaron según los criterios de la Food and Drug Administration de los Estados Unidos (estimación puntual de 1% o menos, con límite superior del intervalo de confianza del 95% [IC 95%] de 4% o menos). Los criterios secundarios de valoración fueron los cambios en la densidad mineral ósea (DMO) y el puntaje de hueso trabecular.

Resultados

Fueron analizadas 1830 pacientes, asignadas a los grupos de intervención, entre julio de 2019 y enero de 2022. Surgieron efectos adversos durante el tratamiento en el 64.1% de las pacientes asignadas a placebo (391 de 610), en el 67.9% (415 de 611) de las pacientes tratadas con F30 y en el 63.9% (389 de 609) de las mujeres asignadas a F45. Los índices de efectos adversos que motivaron la interrupción del estudio fueron similares en los tres grupos (placebo, 26 de 610 [4.3%]; F30, 34 de 611 [5.6%] y F45, 28 de 609 [4.6%]). La seguridad endometrial pudo determinarse en 599 pacientes. En el grupo F45, una paciente de 203 presentó hiperplasia endometrial (0.5%; límite superior del IC 95% de 2.3%); no se registraron casos de hiperplasia endometrial entre las mujeres asignadas a placebo o a F30. Se registró 1 caso de cáncer de endometrio en el grupo de F30 (0.5%; IC 95% de 2.2%). Se observaron incrementos de las enzimas hepáticas a más de 3 veces por encima del límite superior de normalidad en 6 de 583 mujeres del grupo placebo, 8 de 590 pacientes del grupo F30 y 12 de 589 mujeres del grupo F45. Los cambios en la DMO y el puntaje de hueso trabecular fueron similares en los 3 grupos.

Conclusión

Los resultados del estudio SKYLIGHT 4 confirman la seguridad del tratamiento con Fz hasta por 52 semanas.