Introducción

Se estima que en el mundo hay alrededor de 22 000 pacientes con ataxia de Friedreich (AF), un trastorno genético neurodegenerativo infrecuente. Los pacientes con AF presentan dificultades progresivas para deambular, para la coordinación y la comunicación; la imposibilidad para caminar tiene lugar en promedio entre 10 y 15 años después del inicio de la enfermedad. Los pacientes con AF tienen una expectativa de vida reducida; la muerte se produce aproximadamente a los 37.5 años. Hasta la fecha no se dispone de fármacos modificadores de la enfermedad, para pacientes con AF.

En la fisiopatogenia de la enfermedad participan la disfunción de las mitocondrias, las anormalidades de la señalización Nrf2 y la producción reducida de energía (ATP). La omaveloxolona es un fuerte activador de Nrf2 que restaura la función de las mitocondrias, en fibroblastos obtenidos de pacientes con AF. En el estudio MOXIE, el tratamiento con omaveloxolona indujo la activación de la señalización Nrf2, en función de la detección de biomarcadores específicos, como la ferritina, en estos pacientes.

El estudio mencionado consiste en dos partes controladas con placebo y una fase abierta de extensión, con los participantes que completaron la parte 1 o la parte 2 del estudio. La parte 1 fue un ensayo de valoración de dosis, controlado con placebo, para el cual se reclutaron 69 pacientes, mientras que la parte 2 fue una investigación multicéntrica, aleatorizada y controlada con placebo con 103 pacientes reclutados en 11 centros de los Estados Unidos, Europa y Australia. Para la fase abierta de extensión, aún en marcha, se incluyeron 149 pacientes (87% de los reclutados en la parte 1 o la parte 2 del estudio).

En el análisis principal predefinido de la parte 2 del MOXIE, el tratamiento con omaveloxolona mejoró de manera significativa la función neurológica a juzgar por el puntaje del índice modificado: Friedreich's Ataxia Rating Scale(mFARS), en -2.40 puntos respecto del placebo, en la semana 48 (p = 0.014; n = 82). El objetivo del presente análisis de comienzo tardío del tratamiento fue conocer la persistencia del beneficio observado con el uso de omaveloxolona; se compararon las diferencias en la mFARS al final de las 48 semanas del período controlado con placebo, y después de 72 semanas en la fase de extensión abierta.

Pacientes y métodos

Los participantes del MOXIE tenían entre 16 y 40 años y AF genéticamente confirmada. Los valores basales en la mFARS estuvieron entre 20 y 80 puntos. Se excluyeron pacientes con diabetes no controlada, enfermedad cardíaca clínicamente significativa, infecciones activas, anormalidades bioquímicas relevantes u otros cuadros médicos que pudieran interferir con las valoraciones. Sin embargo, los sujetos que presentaron diabetes o trastornos cardíacos durante el estudio, como arritmias, pudieron permanecer en la investigación. Los participantes que completaron la parte 2 del MOXIE, incluidas las 48 semanas de tratamiento y las cuatro semanas de observación después de la administración de la última dosis para el análisis de seguridad (52 semanas de seguimiento en total), pudieron ingresar en la fase abierta de extensión (entre 144 y 168 semanas al 24 de marzo de 2022).

Para el análisis con la totalidad de los datos (full analysis set[FAS]) se incluyeron pacientes sin pie cavo, mientras que en la población con todos los pacientes reclutados (all-randomized population[ARP]) se incluyeron todos los pacientes incluidos en la parte 2 del ensayo. En el grupo de omaveloxolona-omaveloxolona se analizaron pacientes asignados a tratamiento con omaveloxolona en la parte 2 del MOXIE y que continuaron el tratamiento con este fármaco, durante la fase de extensión abierta. En el grupo de placebo-omaveloxolona se incluyeron pacientes originalmente asignados a placebo en la parte 2, que luego comenzaron tratamiento con omaveloxolona, en la fase abierta de extensión. Por lo tanto, los pacientes del grupo placebo-omaveloxolona iniciaron el tratamiento con omaveloxolona 52 semanas más tarde, en comparación con los sujetos del grupo omaveloxolona-omaveloxolona.

El día 1 de la fase de extensión coincidió con la última visita de la parte 2 del MOXIE (semana 52). Durante la fase abierta de extensión, todos los pacientes recibieron 150 mg omaveloxolona una vez por día. Los controles se realizaron en el día 1 y, posteriormente, cada 24 semanas. Tanto los pacientes como los investigadores permanecieron sin conocer el tratamiento asignado originalmente, de modo de eliminar el sesgo de expectativa.

El criterio principal de valoración para el presente estudio fue la diferencia en el grupo originalmente asignado a placebo y en el grupo originalmente asignado a omaveloxolona en el período de inicio retrasado (cambio en la semana 72 de la fase de extensión en relación con los valores basales en la mFARS), respecto de la diferencia en el grupo originalmente asignado a placebo en el período controlado con placebo (cambio en la semana 48 de la parte 2 del MOXIE respecto de los valores basales en la mFARS); para este análisis se utilizó la FAS, mientras que la ARP se utilizó para un análisis de sensibilidad.

Se realizaron análisis de no inferioridad con modelos mixtos para mediciones repetidas (MMMR), con los datos disponibles en el período de 48 semanas controlado con placebo (parte 2) y en el período de comienzo retrasado para la fase abierta de extensión hasta la semana 144 (seguimiento total de 196 semanas). En los MMMR se incluyeron el tratamiento, el tiempo, la interacción entre tratamiento y tiempo, los valores basales de la mFARS, como factores fijos (de la parte 2 del estudio), el centro de investigación, y la interacción de los valores basales de la mFARS y el tiempo, como covariables. Las diferencias entre los grupos de tratamiento (omaveloxolona-omaveloxolona, respecto de placebo-omaveloxolona) se estimaron con MMMR al final de la fase controlada con placebo (Δ1; parte 2, semana 48) y al inicio de la fase de extensión abierta (Δ2; semana 72). La disminución en los valores de la mFARS indica mejoría en la funcionalidad, de modo que los valores negativos para Δ1 o Δ2 reflejan mejoría de la función en relación con el tratamiento con omaveloxolona-omaveloxolona, respecto de placebo-omaveloxolona. Para la prueba de no inferioridad se aplicó un margen igual al 50% para Δ1, con intervalo de confianza (IC) del 90%. Se aplicó estructura de covarianza de Toeplitz, para la cual se asume que el cambio respecto de los valores basales en cada paciente se correlaciona al cabo del tiempo. También se aplicaron modelos mixtos de coeficientes aleatorios, con la finalidad de estimar las pendientes anuales en la mFARS.

Resultados

A partir de la FAS (n = 82), 73 pacientes ingresaron a la fase de extensión (39 asignados a placebo en la parte 2 del MOXIE [grupo de placebo-omaveloxolona] y 34 asignados a omaveloxolona en la parte 2 del MOXIE [grupo de omaveloxolona-omaveloxolona]).

En la semana 72 de la fase de extensión, los sujetos completaron un seguimiento combinado de hasta 124 semanas (2.4 años), al considerar las 52 semanas iniciales del estudio a doble ciego. En la FAS, para 75 pacientes se dispuso de valoración de la mFARS en la semana 48 de la parte 2 del MOXIE, y 31 tuvieron valoraciones de la mFARS en la semana 72 de la fase de extensión.

No se dispuso de datos de la mFARS para un número considerable de pacientes en las semanas 48 y 72 del estudio de extensión, esencialmente como consecuencia de la pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Sin embargo, la mayoría de los pacientes permanecieron en el estudio y en la fase de extensión, más allá de la semana 72, y retomaron los controles. Sólo diez pacientes interrumpieron el tratamiento durante la fase de extensión (ocho en el grupo de placebo-omaveloxolona, y dos en el grupo de omaveloxolona-omaveloxolona).

Las características demográficas y basales fueron similares en los dos grupos de tratamiento. La edad promedio de los pacientes fue de 23.6 en el grupo placebo-omaveloxolona, y de 24.2 años en el grupo de omaveloxolona-omaveloxolona. La mayoría de los pacientes en ambos grupos eran blancos no hispanos/latinos.

En el grupo placebo-omaveloxolona, 28 de 42 pacientes (67%) eran hombres y 13 de 42 (31%) tenían, al inicio, menos de 18 años. En el grupo de omaveloxolona-omaveloxolona, el 40% de los pacientes (16 de 40) eran varones, y el 18% (7 de 40) eran niños.

La edad promedio en el momento del inicio de los síntomas de la AF fue de 15.1 años en el grupo de placebo-omaveloxolona, y de 15.9 años en el grupo de omaveloxolona-omaveloxolona. La mayoría de los pacientes caminaban, tanto en el grupo de placebo-omaveloxolona (93%), como en el grupo de omaveloxolona-omaveloxolona (93%).

El puntaje promedio basal de la mFARS fue de 38.8 en el grupo placebo-omaveloxolona, y de 40.9 en el grupo de omaveloxolona-omaveloxolona.

La longitud promedio de GAA1 (la mayor longitud del segmento se asocia con mayor gravedad de la enfermedad) al inicio fue de 694 en el grupo placebo-omaveloxolona, y de 739 en el grupo omaveloxolona-omaveloxolona. El 48% de los pacientes (19 de 40) de este último grupo tenían antecedente de miocardiopatía, respecto de 29% (12 de 42) en el grupo placebo-omaveloxolona. Por lo tanto, si bien la distribución de la mayoría de las características basales fue similar entre los dos grupos de tratamiento, en comparación con el grupo placebo-omaveloxolona, los pacientes del grupo omaveloxolona-omaveloxolona tenían enfermedad levemente más avanzada, puntajes más altos en la mFARS, y mayor longitud de las repeticiones GAA1; además, con mayor frecuencia, tuvieron antecedente de miocardiopatía.

Eficacia

Los resultados del análisis de no inferioridad con MMMR mostraron que la diferencia en los valores de la mFARS entre los grupos de omaveloxolona y placebo, observada al final de la fase controlada con placebo, como diferencia promedio de los cuadrados mínimos (DPCM) de -2.17 se mantuvo al final del período de inicio retrasado (DPCM de -2.91). El umbral del IC 90% para la prueba estadística fue inferior a cero (-0.09), con lo cual se aporta evidencia significativa para la no inferioridad. Las mismas tendencias se observaron en la ARP, pero en este caso no se alcanzó el criterio para la no inferioridad. La separación en la representación de los cambios, al final de la fase controlada con placebo, se mantuvo en el período abierto de extensión (hasta la semana 144). Sin considerar la fase de pandemia, se observaron trayectorias casi paralelas entre los grupos de placebo-omaveloxolona, y de omaveloxolona-omaveloxolona. La diferencia en la fase 72 de extensión persistió hasta la semana 120. Asimismo, los puntajes de la mFARS en pacientes del grupo de omaveloxolona-omaveloxolona se mantuvieron durante la fase de extensión hasta la semana 120.

Las pendientes anuales durante la fase de extensión abierta, con la totalidad de los datos disponibles en la fase de extensión hasta la semana 144, fueron de 0.45 (IC 95%: -0.82 a 1.71) para el grupo de omaveloxolona-omaveloxolona, y de 0.76 (IC 95%: 0.21 a 1.31) para el grupo placebo-omaveloxolona. No se registraron diferencias significativas entre los grupos (diferencia de -0.31, IC 95%: -1.72 a 1.10; p = 0.66); tampoco se encontraron indicios que sugirieran convergencia entre los dos grupos. La pendiente anual para cada grupo de la fase de extensión del MOXIE fue inferior, respecto del agravamiento esperado, de alrededor de 2 puntos por año, según datos históricos para la evolución natural de la enfermedad. Las trayectorias paralelas entre los grupos confirman la falta de convergencia, en coincidencia con el hallazgo de que el tratamiento con omaveloxolona modifica el curso natural de la enfermedad.

Seguridad

El perfil de seguridad en el largo plazo para omaveloxolona en el estudio de extensión fue similar al observado en las partes 1 y 2 del MOXIE; en la fase abierta de extensión, el tratamiento con omaveloxolona en general se toleró bien. No se registró ningún deceso. Se refirieron efectos adversos graves en 13 (8.7%) pacientes: ocho (7.5%) en el grupo placebo-omaveloxolona, y cinco (11.6%) en el grupo omaveloxolona-omaveloxolona. A juzgar por el investigador, ningún evento adverso grave se consideró relacionado con el fármaco, y ninguno ocasionó la interrupción prematura del ensayo. En la parte 1, no así en la parte 2 y en la fase de extensión, del MOXIE se comprobó número aumentado de infecciones del tracto respiratorio superior. El efecto adverso más frecuente emergente durante el tratamiento fue el aumento de la concentración de alanina aminotransferasa, y la infección por coronavirus.

Conclusión

Los resultados de la fase abierta de extensión del MOXIE confirman los beneficios sostenidos del tratamiento con omaveloxolona, sobre el curso natural de la enfermedad, en pacientes con AF. Se demuestra también la importancia del inicio temprano del tratamiento, ya que los beneficios observados en los pacientes del grupo omaveloxolona-omaveloxolona no fueron alcanzados por los pacientes originalmente asignados a placebo. Los pacientes que recibieron omaveloxolona desde el principio, presentaron mejora sostenida de la evolución natural de la enfermedad, al cabo de más de 2.5 años de tratamiento.