Introducción

En la enfermedad de Alzheimer (EA), el depósito de β-amiloide (bA) comienza antes de la aparición de los síntomas. La importancia de esta fase preclínica y asintomática quedó establecida en diversos estudios en los cuales los marcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR) o los hallazgos de la tomografía computarizada con emisión de positrones (PET por su sigla en inglés) fueron útiles para la predicción de la declinación cognitiva, en pacientes sin compromiso cognitivo. Asimismo, estudios recientes sugirieron que la evolución de la EA podría modificarse por medio de intervenciones específicas, en etapas clínicas de la enfermedad. Sin embargo, para que los tratamientos modificadores de la enfermedad sean realmente útiles deben indicarse en etapas muy precoces, cuando los pacientes aún son asintomáticos. No obstante, los índices de declinación cognitiva en pacientes con EA preclínica varían considerablemente, de modo que la inclusión de sujetos con riesgo bajo de deterioro cognitivo disminuye el poder estadístico de los ensayos. En este contexto, las intervenciones preventivas serían particularmente aplicables a los pacientes con probabilidades elevadas de presentar deterioro cognitivo. Cuando se disponga de fármacos para la EA preclínica serán necesarios modelos de predicción de declinación cognitiva a nivel individual, con la finalidad de optimizar la eficacia y reducir el riesgo de efectos adversos y la utilización innecesaria de medicamentos muy costosos. De hecho, estos nuevos fármacos sólo deberían indicarse en aquellos individuos que, en ausencia de tratamiento, presentan probabilidades elevadas de deterioro cognitivo.

Se han sugerido diversos biomarcadores en plasma y modelos pronósticos para la predicción de EA. El objetivo del presente estudio fue identificar el procedimiento óptimo para el uso de los biomarcadores en plasma para la predicción de la declinación cognitiva en sujetos con hallazgos de bA positivos, y comparar la capacidad predictiva de estos marcadores con aquellos que se miden el LCR o con la detección de amiloide en la PET. Específicamente se analizaron diferentes combinaciones de biomarcadores en plasma para la predicción de la declinación cognitiva en sujetos sin compromiso cognitivo.

Pacientes y métodos

El estudio prospectivo poblacional se realizó con los datos de dos estudios prospectivos longitudinales de cohorte: el Swedish BioFINDER-1 (entre 8 de febrero de 2010 y 21 de octubre de 2020) y el Wisconsin Registry for Alzheimer Prevention (WRAP), entre 11 de agosto de 2011 y 27 de junio de 2021. Para ambas cohortes se consideraron sujetos sin deterioro cognitivo, reclutados en clínicas de la memoria, en quienes se realizaron mediciones de patología bA en LCR (Aβ42/40 en el BioFINDER-1) y Pittsburgh Compound B (PiB) en la PET, en el estudio WRAP. Se incluyeron 564 pacientes con hallazgos de bA positivos y negativos; sin embargo, los 171 sujetos con resultados positivos para bA se incluyeron en los análisis principales. Las variables de exposición fueron los niveles basales de P-tau181, P-tau217, P-tau231, proteína de filamento fibrilar glial, y cadenas livianas de neurofilamentos, valorados en plasma; los biomarcadores en LCR en la cohorte del BioFINDER-1 y la captación de PiB en la PET en la cohorte del WRAP. El criterio principal de valoración fueron las mediciones longitudinales de la función cognitiva (Mini-Mental State Examination [MMSE] y la modified Preclinical Alzheimer Cognitive Composite [mPACC]) al cabo de una mediana de 6 años de seguimiento (entre 2 y 10 años). El criterio secundario de valoración fue la conversión a demencia de Alzheimer. Los biomarcadores basales se utilizaron en modelos de regresión lineal para predecir el cambio longitudinal de la función cognitiva. En los modelos se incluyó ajuste por edad, sexo, años de educación, estado del alelo ε4 de la apolipoproteína E y nivel cognitivo basal. Los modelos de variables múltiples se compararon con coeficientes R² y con criterios de información de Akaike.

Resultados

Entre los 171 sujetos con resultados positives para bA, sin compromiso cognitivo basal, 119 sujetos de 73.0 años en promedio (60.5% mujeres) eran participantes del BioFINDER-1, y 52 sujetos de 64.4 años en promedio (65.4% mujeres) eran participantes del WRAP.

En la cohorte del BioFINDER-1, los niveles plasmáticos de P-tau217 fueron el mejor marcador para predecir deterioro cognitivo en el modelo con el mPACC (R² = 0.41) y con el MMSE (R² = 0.34); además, fue superior en eficacia a los modelos en los cuales únicamente se consideraron las covariables (mPACC: R² = 0.23; MMSE: R² = 0.04; p < 0.001 para ambas comparaciones). Los resultados se reprodujeron en la cohorte del WRAP; los niveles plasmáticos de P-tau217 se asociaron con las pendientes del mPACC (R² = 0.13, en comparación con 0.01 en los modelos con las covariables exclusivamente; p = 0.01) y del MMSE (R² = 0.29 en comparación con 0.24, respectivamente; p = 0.046).

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que los niveles plasmáticos deP-tau217 predicen correctamente la declinación cognitiva en sujetos con EA preclínica. Por lo tanto, este biomarcador podría utilizarse en simultáneo con otros marcadores para la selección apropiada de los mejores candidatos a recibir tratamientos preventivos, modificadores de la enfermedad.