Introducción

La prevalencia estimada del trastorno bipolar (TBP), una enfermedad crónica asociada con importante discapacidad, es de 1.0% en todo el mundo. En la mayoría de los pacientes, los episodios depresivos recurrentes en el transcurso de la enfermedad son más frecuentes que los episodios de manía o hipomanía. Además, es frecuente que los síntomas depresivos persistan en el transcurso del tiempo. Se estima que los pacientes con TBP tipo I están sintomáticos alrededor del 70% del tiempo; la depresión estaría presente en aproximadamente las tres cuartas partes del tiempo de enfermedad.

El tratamiento adecuado de los episodios depresivos en pacientes con TBP sigue siendo un desafío clínico, ya que los fármacos antidepresivos no han resultado eficaces en estudios a corto y largo plazo. La quetiapina, la olanzapina y la lurasidona han sido aprobadas en Japón para el tratamiento agudo de la depresión bipolar (DB).

La lurasidona es un antipsicótico atípico con elevada afinidad por los receptores D2, 5-HT7 y 5-HT2A (antagonismo), con afinidad moderada por los receptores 5-HT1A (agonismo parcial) y sin afinidad por los receptores H1 y M1. Estudios aleatorizados y controlados con placebo demostraron la eficacia de la lurasidona como monoterapia y como terapia adyuvante, en pacientes con DP, en combinación con litio o valproato.

El TBP se asocia con índices altos de síndrome metabólico y de enfermedad cardiovascular, de modo que la seguridad de los fármacos antidepresivos a largo plazo asume un papel de relevancia clínica sustancial. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio abierto de extensión fue analizar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia a largo plazo (28 semanas) de la lurasidona en pacientes con DB tipo I que completaron un estudio previo a doble ciego de seis semanas en Asia y otros países.

Pacientes y métodos

Se reclutaron participantes que completaron el estudio inicial a doble ciego de seis semanas, en el cual los pacientes fueron asignados a tratamiento con lurasidona en dosis flexible de entre 20 y 60 mg por día, de entre 80 y 120 mg diarios, o placebo.

Para ese estudio se incluyeron pacientes de entre 18 y 74 años con un episodio depresivo mayor de entre cuatro y doce semanas de duración, con diagnóstico confirmado de TBP tipo I, con ciclado rápido o sin este, según los criterios del DSM-IV-TR. El diagnóstico se valoró con la Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI); además, los pacientes debían tener 20 puntos o más en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) y 12 puntos o menos en la Young Mania Rating Scale (YMRS). Asimismo, los pacientes debían tener antecedente de por lo menos un episodio maníaco bipolar o maníaco mixto. Los que completaron el estudio a doble ciego de seis semanas, sin aspectos preocupantes de seguridad, fueron aptos para ingresar en la fase abierta de extensión. Durante ella, los enfermos recibieron durante 28 semanas y de manera abierta tratamiento con lurasidona en dosis flexible, como única terapia. El reclutamiento se llevó a cabo en 102 centros de ocho países, entre el 22 de enero de 2014 y el 17 de febrero de 2018. Durante la fase de extensión, todos los pacientes recibieron una dosis inicial de 60 mg por día durante una semana, de manera independiente de la dosis utilizada durante el estudio controlado de seis semanas. Durante 28 semanas, la lurasidona o el placebo se ingirieron una vez por día, en los 30 minutos que siguieron a la cena, en dosis flexible de entre 20 y 120 mg.

Durante el estudio se determinó la incidencia y la gravedad de los eventos adversos emergentes durante el tratamiento (EAET); la manía se definió en presencia de 16 o más puntos en la YMRS o con un evento adverso de manía o hipomanía. Se consideraron los síntomas extrapiramidales (Drug-Induced Extrapyramidal Symptoms Scale [DIEPSS]); y los porcentajes de pacientes con intento o ideación suicida (Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]).

Los criterios de eficacia para la fase de extensión de 28 semanas incluyeron el cambio en cada valoración puntual en el puntaje total de la MADRS (entre 0 y 60 puntos), la YMRS (entre 0 y 60 puntos), el puntaje de depresión en la Clinical Global Impression: Bipolar Version -Severity of Illness (CGI-BP-S), el puntaje total de la Sheehan Disability Scale (SDS) y el puntaje de la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A). Las mediciones se realizaron al inicio y en las semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, y 28 de la fase de extensión. La estabilidad clínica del TBP (respuesta sostenida) se definió en presencia de 12 puntos o menos en la MADRS y la YMRS durante 12 semanas como mínimo de la fase de extensión, con excepciones específicas. Se tuvieron en cuenta las recaídas y las interrupciones del tratamiento por eventos de anormalidades del estado de ánimo.

Se estimaron las diferencias promedio (DP); el tiempo hasta la recurrencia o la interrupción del tratamiento por cualquier causa se analizó con curvas de Kaplan-Meier. Se analizaron subgrupos de pacientes, según el uso de placebo o lurasidona durante el estudio previo de seis semanas.

Resultados

Entre los pacientes que completaron el estudio de seis semanas, 152 de 157 (96.8%) de los asignados inicialmente a lurasidona en dosis de 20 a 60 mg/día, 130 de 137 (94.9%) de los tratados con lurasidona en dosis de 80 a 120 mg/día, y 132 de 139 (95.0%) de los sujetos que recibieron placebo aceptaron participar en la fase de extensión abierta. En total, 413 pacientes se incluyeron en los análisis de eficacia y seguridad. Globalmente, el 34.6% de la población era de origen asiático.

El índice promedio de adhesión al tratamiento fue de 99.4%, en tanto que la exposición promedio a la lurasidona fue de 168.3 días entre los enfermos asignados inicialmente a placebo, y de 163.0 días entre los tratados con lurasidona durante el estudio inicial. La dosis promedio diaria de lurasidona fue de 62.4 mg y de 67.9 mg, respectivamente.

Seguridad

En términos generales, el tratamiento con lurasidona en dosis de entre 20 y 120 mg durante 28 semanas se toleró bien. El 76.5% (101 de 132) de los pacientes asignados inicialmente a placebo y el 64.4% (181 de 281) de los tratados con lurasidona refirieron EAET, en su mayoría (95.6% de los casos) de intensidad leve o moderada. Cinco pacientes (3.8%) asignados previamente a placebo y 13 sujetos (4.6%) tratados con lurasidona presentaron eventos adversos de intensidad grave. Quince individuos (11.4%) inicialmente asignados a placebo y 25 pacientes (8.9%) tratados con lurasidona en el estudio de seis semanas interrumpieron el estudio de extensión abierta.

Los EAET más frecuentes fueron acatisia, parkinsonismo y somnolencia. Con excepción de dos casos de acatisia, los restantes fueron de intensidad leve a moderada. Los EAET que motivaron la interrupción del estudio en más del 2% de los pacientes fueron la progresión de la enfermedad (3.1%) y la acatisia (2.2%).

Veinte pacientes (15.2%) asignados a placebo y 33 (11.7%) tratados con lurasidona refirieron síntomas extrapiramidales. Los cambios promedio desde el inicio hasta la semana 28 en los puntajes totales del DIEPSS fueron pequeños en el grupo con placebo y en el grupo de tratamiento previo con lurasidona.

Once (8.3%) pacientes y 27 (9.6%) enfermos presentaron trastornos metabólicos y 12 (9.1%) y 23 (8.2%), respectivamente, presentaron eventos asociados con trastornos del estado de ánimo. Surgió manía durante el tratamiento en 3 (2.3%) y 4 (1.4%) pacientes de los mismos grupos. Se refirió suicidalidad en el C-SSRS hasta la semana 28 en el 11.4% (15 de 132) y en el 10.7% (30 de 281) de los sujetos asignados a placebo o a lurasidona en el estudio inicial de seis semanas, respectivamente. No se observó toxicidad bioquímica. Se refirió un aumento promedio del índice HOMA de resistencia a la insulina, de 3.37 a 3.82 en la semana 28 (análisis de datos con arrastre según la última observación). No se hallaron cambios metabólicos clínicamente relevantes en ninguno de los grupos, como tampoco cambios importantes en los niveles séricos de prolactina, hasta la semana 28. El porcentaje de pacientes con aumento de 7% o más del peso corporal fue de 12.1% en el grupo placebo y de 9.6% en el grupo de lurasidona.

Eficacia

Durante las 28 semanas del estudio, los puntajes totales de la MADRS en la totalidad de la muestra disminuyeron en 9.7 puntos en la semana 28. Se observaron mejoras sostenidas en las escalas YMRS, HAM-A, CGI-BP-S, y SDS. El 26.6% de los pacientes (110 de 413) interrumpieron el estudio por cualquier motivo y 303 (73.4%) pudieron ser evaluados al final de la investigación. Los porcentajes de pacientes que interrumpieron el protocolo por cualquier motivo fueron similares en ambos grupos. Según la curva de Kaplan-Meier, la probabilidad de interrupción por cualquier motivo en la semana 28 fue de 26.6%. Los porcentajes de interrupción del estudio por falta de eficacia o por efectos adversos fueron de 4.8% y 9.4%, respectivamente. En total, 229 pacientes (55.4%) lograron la estabilidad clínica (respuesta sostenida). La duración promedio del tratamiento hasta alcanzar la estabilidad fue de 119.3 días. Catorce pacientes (2.8%) presentaron recurrencias o recaídas.

Conclusión

La lurasidona ha sido eficaz para el tratamiento a corto plazo de la depresión bipolar en una población étnicamente diversa, incluidos pacientes japoneses. En el presente estudio multicéntrico a largo plazo, con pacientes con depresión bipolar, el perfil de seguridad de la lurasidona fue comparable al referido en el estudio original a doble ciego de seis semanas de duración. El tratamiento prolongado con lurasidona en dosis de entre 20 y 120 mg se toleró bien, sin aspectos nuevos de seguridad, y se asoció con mejoría sostenida de los síntomas depresivos, en una muestra internacional de pacientes con depresión bipolar.