Introducción

La respuesta sexual fisiológica humana es crucial para la recompensa, la satisfacción y la reproducción. La desregulación y el desequilibrio en las vías excitatorias e inhibitorias neurofisiológicas que regulan el deseo sexual y la excitación dan como resultado un bajo deseo sexual. Una de las formas más prevalentes de bajo deseo sexual es el trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH), que afecta al 8% de los varones y que en la actualidad no tiene opciones de tratamiento farmacológico eficaces. El TDSH tiene efectos perjudiciales importantes sobre la calidad de vida, las relaciones interpersonales y la fertilidad. El neuropéptido kisspeptina es un activador endógeno crucial del sistema reproductivo y ofrece un objetivo terapéutico putativo, debido a la comprensión emergente de su papel en el comportamiento reproductivo. Se ha informado que la administración de kisspeptina mejora la actividad límbica en respuesta a estímulos sexuales, con reducciones en la aversión sexual, en varones sanos.

El objetivo del presente ensayo fue determinar los efectos fisiológicos, conductuales, neurales y hormonales de la administración de kisspeptina en varones con TDSH.

Métodos

El presente ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, cruzado, y controlado con placebo se realizó en un solo centro de investigación académica en el Reino Unido. Los participantes elegibles fueron varones heterosexuales diestros con TDSH. Se utilizaron análisis fisiológicos, conductuales, de resonancia magnética nuclear funcional (RMNf) y hormonales para investigar los efectos clínicos y mecanicistas de la administración de kisspeptina en respuesta a estímulos sexuales visuales (tareas de video cortas y largas). El ensayo se realizó entre el 11 de enero y el 15 de septiembre de 2021, y el análisis de los datos se realizó entre octubre y noviembre de 2021. Los participantes asistieron a 2 visitas del estudio con al menos 7 días de diferencia, en orden aleatorio equilibrado, para la infusión intravenosa de kisspeptina-54 (1 nmol/kg/h) durante 75 minutos o para la administración de un placebo de la misma frecuencia. Los resultados principales fueron los cambios en la actividad cerebral en el análisis de todo el cerebro, según lo determinado por la actividad dependiente del nivel de oxígeno en sangre de la RMNf en respuesta a estímulos sexuales visuales durante la administración de kisspeptina en comparación con placebo, la excitación sexual fisiológica (tumescencia peneana), y las medidas conductuales de deseo y excitación sexual.

Los datos hormonales, psicométricos y fisiológicos se distribuyeron normalmente mediante las pruebas de Kolmogorov. La tumescencia peneana y los datos hormonales se analizaron mediante un análisis de varianza de 2 vías con la prueba de comparación múltiple de Bonferroni.

Resultados

De los 37 hombres asignados al azar, 32 completaron el ensayo. Los participantes tenían una media de edad de 37.9 años y un promedio de índice de masa corporal medio de 24.9. Con respecto a la raza y el origen étnico, 6 participantes (19%) eran asiáticos, 4 (13%) eran negros y 22 (68%) eran blancos. Antes de la administración de kisspeptina o placebo, los niveles de kisspeptina, gonadotropina, testosterona y cortisol eran equivalentes entre las visitas. Como era de esperar, la kisspeptina intravenosa aumentó significativamente los niveles circulantes de kisspeptina y alcanzaron el estado estacionario de 30 a 75 minutos de la infusión de kisspeptina. Por lo tanto, los niveles circulantes de kisspeptina se mantuvieron estables durante las evaluaciones psicométricas de RMNf e intrainfusión. Paralelamente, la kisspeptina aumentó significativamente la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante. No se observaron cambios en la testosterona o el cortisol durante el período de estudio de 75 minutos.

Al ver videos sexuales, la kisspeptina moduló significativamente la actividad cerebral en estructuras clave de la red de procesamiento sexual en el análisis de todo el cerebro en comparación con placebo (media de cambio absoluto [d de Cohen]: 0.81; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.41 a 1.21, p: 0.003). Además, se observaron mejoras en diversos análisis secundarios, incluidos aumentos significativos en la tumescencia del pene en respuesta a estímulos sexuales (hasta un 56% más que placebo; media de diferencia: 0.28 unidades; IC 95%: 0.04 a 0.52 unidades, p: 0.02) y las medidas conductuales del deseo sexual, en particular, el aumento de la felicidad sobre el sexo (promedio de diferencia: 0.63 puntos; IC 95%: 0.10 a 1.15 puntos; p: 0.02).

No se observaron diferencias en el estado de ánimo general, la ansiedad y la atención no sexual. La kisspeptina fue bien tolerada, sin efectos secundarios o eventos adversos reportados. Además, no tuvo efectos clínicos significativos sobre la presión arterial o la frecuencia cardíaca.

Conclusiones

En conjunto, el presente ensayo clínico aleatorizado proporciona las primeras pruebas hasta la fecha que demuestran que la administración de kisspeptina modula sustancialmente el procesamiento cerebral sexual en varones con TDSH, con aumentos asociados en la tumescencia del pene y medidas conductuales de deseo y excitación sexual. Estos datos sugieren que la kisspeptina tiene potencial como el primer tratamiento farmacológico para hombres con bajo deseo sexual.