Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la tercera causa de mortalidad en todo el mundo. Se estima que en promedio, los pacientes con EPOC sufren entre 0.5 y 3.5 exacerbaciones agudas cada año, asociadas con agravamiento de la salud, deterioro de la calidad de vida y costos sustanciales para los sistemas de salud.

Las exacerbaciones agudas de la EPOC (EAEPOC), especialmente aquellas con duración prolongada o recuperación incompleta, se asocian con evolución desfavorable y con progresión de la enfermedad, de modo que deben ser rápidamente identificadas y tratadas. Las EAEPOC son clínicamente heterogéneas en términos de la etiología, las manifestaciones clínicas y las vías fisiopatogénicas subyacentes. El tratamiento en la práctica clínica sigue siendo subóptimo, no se ha modificado durante décadas, y se basa fundamentalmente en el uso de broncodilatadores, antimicrobianos o corticoides por vía sistémica. Con el modelo de rasgos tratables se inicia un nuevo paradigma, con atención especial a las características clínicamente relevantes, identificables y modificables de la enfermedad. Este modelo ofrece una oportunidad eficaz y práctica para el abordaje personalizado de las enfermedades de las vías respiratorias, incluidas las EAEPOC. Por ejemplo, la insuficiencia respiratoria tipo 2 descompensada constituye el rasgo mejor establecido para la indicación de ventilación no invasiva. Las infecciones bacterianas y la inflamación eosinofílica de la vía aérea son biomarcadores que se utilizan cada vez más para la indicación de agentes antibacterianos o corticoides, respectivamente. La hipersecreción de moco con mayor viscosidad representa otro rasgo tratable, tanto durante la fase estable de la EPOC, como en las EAEPOC. Es una manifestación sumamente molesta para los pacientes, asociada con pronóstico desfavorable y con la progresión de la enfermedad. Los mucolíticos regulan las propiedades viscoelásticas del moco, esencialmente por medio de interacciones moleculares con los polímeros de mucina, de modo que se incrementa la depuración mucociliar y la expectoración. Los mucolíticos habitualmente se prescriben en aquellas situaciones que se caracterizan por la hipersecreción de moco, como las infecciones del tracto respiratorio o la fibrosis quística, y a menudo para pacientes con EAEPOC, con hipersecreción de moco y disfunción de las cilias. Además, algunos mucolíticos ejercen propiedades antiinflamatorias o efectos inmunomoduladores, potencialmente beneficiosos en estos pacientes. Cuando se administran en sujetos con enfermedad estable, diversos mucolíticos, como la N-acetilcisteína, la carbocisteína, la erdosteína y el ambroxol, se asocian con efectividad diversa para la prevención de EAEPOC y, tal vez, para reducir el riesgo de internación. Sin embargo, todavía no se dispone de información concluyente al respecto. El objetivo de la presente revisión sistemática fue resumir la evidencia disponible a partir de estudios clínicos controlados y aleatorizados acerca de la eficacia y la seguridad de los mucolíticos como tratamiento adyuvante en las EAEPOC.

Métodos

Para la revisión sistemática se aplicaron las recomendaciones Cochrane y PRISMA; el nivel de certeza se determinó con el sistema Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Se consideraron estudios clínicos controlados y aleatorizados o casi aleatorizados en los cuales se analizaron la eficacia y la seguridad de los agentes mucolíticos, en las EAEPOC, en pacientes con EPOC moderada a grave. Sin embargo, se excluyeron estudios con pacientes internados en unidades de cuidados intensivos (UCI) y ensayos en los cuales los mucolíticos se usaron durante la fase estable de la EPOC. Se consideraron las variables evolutivas sugeridas por la European Respiratory Society (ERS). Los criterios principales de valoración fueron los síntomas referidos por los pacientes, en la medida de lo posible con herramientas estandarizadas, como la escala Modified Medical Research Council dyspnoea, y el éxito del tratamiento, definido en función de los signos, los síntomas y los hallazgos de laboratorio. Los criterios secundarios de valoración fueron la mortalidad, la necesidad de intensificación de tratamiento, incluida la internación en UCI, la duración de la internación, los niveles de oxígeno y de dióxido de carbono en sangre arterial, el agravamiento de los síntomas después del tratamiento inicial, la progresión de la enfermedad pulmonar en las pruebas de función pulmonar, las exacerbaciones futuras y las nuevas internaciones, los eventos adversos graves, la aparición de neumonía, la adhesión al tratamiento, la evolución microbiológica y las características del esputo (viscosidad, volumen y purulencia).

Los artículos publicados hasta 20 de marzo de 2022 se identificaron mediante búsquedas en MEDLINE/PubMed, el Cochrane Central Register of Controlled Trials, el Cochrane Airways Trials Register, la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform y las conferencias de la ERS, la American Thoracic Society y la Asian Pacific Society of Respirology. El riesgo de sesgo se determinó con el Cochrane Risk of Bias Tool. Se aplicó metanálisis de efectos aleatorios, debido a la heterogeneidad significativa, clínica y metodológica. Se estimaron los riesgos relativos y las diferencias promedio (DP) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), para los datos dicotómicos y continuos, respectivamente; también se estimaron las DP estandarizadas para el análisis global de datos aportados con diferentes escalas o instrumentos de medición para la misma evolución clínica. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico I² y con análisis por subgrupos especificados de antemano. Se analizaron los efectos de las intervenciones entre los días 3 y 5 de tratamiento, luego de la terapia y a largo plazo (más de 3 semanas). Se incluyeron análisis por subgrupos según la etiología y la gravedad de las exacerbaciones, y el tipo y la dosis de mucolíticos. Se realizaron análisis de sensibilidad con modelos de efectos fijos.

Resultados

Para el presente metanálisis se consideraron 24 estudios clínicos controlados y aleatorizados con 2192 pacientes con EAEPOC.

Evidencia de certeza moderada sugirió que los mucolíticos podrían incrementar el índice de éxito del tratamiento (relative risk [RR] de 1.37, IC 95%: 1.08 a 1.73, n = 383), y asociarse con beneficios sobre los puntajes sintomáticos globales (DPE de 0.86, IC 95%: 0.63 a 1.09, n = 316), la presencia de tos durante el seguimiento (RR de 1.93, IC 95%: 1.15 a 3.23) y la facilidad para la eliminación del moco (RR de 2.94, IC 95%: 1.68 a 5.12).

Evidencia de certeza baja a muy baja sugirió que los mucolíticos podrían reducir el riesgo de nuevas exacerbaciones y mejorar la calidad de vida; estos agentes no mejorarían la dificultad para respirar, la duración de la internación, o la necesidad de tratamiento intensificado (por ejemplo internación en UCI).

Conclusión

Los resultados de la presente revisión sistemática con metanálisis sugieren que en pacientes con EAEPOC, los mucolíticos se asociarían con diversos beneficios, los cuales, sin embargo, deberán ser confirmados en estudios futuros de buen diseño metodológico.