Introducción y objetivos

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad crónica caracterizada por inflamación sinovial y destrucción articular. La AR puede afectar otros órganos, como el sistema cardiovascular y los pulmones, donde puede producir enfermedad pulmonar intersticial (AR-EPI), que puede incluso preceder a las manifestaciones articulares y que presenta características clínicas y radiológicas similares a la EPI idiopática.

La prevalencia de la AR-EPI varía según la definición utilizada y la población estudiada; varias investigaciones han estimado esta prevalencia entre 1% y 58 por ciento. La EPI es una de las causas principales de muerte en la AR, pero la predicción de su evolución es difícil, debido a la escasez de estudios, a la heterogeneidad de los cuadros clínicos y al corto tiempo de seguimiento. El patrón clínico y radiológico de la AR-EPI es usualmente el de la denominada neumonía intersticial usual (NIU), una enfermedad con alta mortalidad; la NIU de la AR tiene una mortalidad similar a la NIU de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Otros factores predictivos de mortalidad son la edad, el sexo y la mala función respiratoria al momento del diagnóstico.

Los expertos han propuesto el uso de escalas multidimensionales de riesgo, como el índice GAP (Gender, Age, lung Physiology), que combina sexo, edad y parámetros pulmonares, y el índice CPI (Composite Physiologic Index), que incluye solo características fisiológicas pulmonares. Los modelos predictivos de riesgo son útiles para optimizar el tratamiento y para definir la oportunidad del transplante pulmonar.

Por otra parte, existe controversia sobre los potenciales efectos nocivos de los tratamientos para la AR. Los esquemas terapéuticos actuales incluyen corticoides y agentes citotóxicos (metotrexato, leflunomida), que han sido involucrados en la aparición de neumonitis, de EPI y de infecciones.

Los objetivos del estudio RA-ILD fueron evaluar los factores predictivos de mortalidad y de progresión de la AR-EPI, y analizar si algunos de los tratamientos habituales de la AR tienen impacto en la progresión de la enfermedad pulmonar y en la supervivencia.

Pacientes y métodos

Se trató de un estudio de observación multicéntrico y transversal, de pacientes consecutivos con diagnóstico de AR-EPI, asistidos entre 2013 y 2018 en nueve hospitales de España. El diagnóstico de AR fue hecho con los criterios ACR/EULAR 2010, y el de EPI de acuerdo con el consenso SEPAR 2003. El patrón de la EPI fue definido por TAC de alta resolución (TAC-AR). Fueron excluidos los pacientes con otros diagnósticos y aquellos con menos de tres pruebas funcionales respiratorias durante el seguimiento. El protocolo fue aprobado por un comité regional de ética y los participantes firmaron un consentimiento informado.

Se consideró que el paciente presentaba progresión de la enfermedad pulmonar si cumplía cualquiera de los criterios siguientes: disminución de la capacidad vital forzada (CVF) ≥ 10%; disminución de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (CDMC) ≥ 15%; aumento de los signos radiológicos de fibrosis; muerte. Los eventos respiratorios infecciosos fueron definidos como deterioro respiratorio con requerimiento de antibióticos.

La distribución de las variables continuas fue verificada con la prueba de Shapiro-Wilk, y los valores son informados como medias ± desviación estándar. La prueba de la t de Student fue utilizada para comparar variables continuas con distribución normal, y la prueba de la U de Mann-Whitney para aquellas sin distribución normal. La prueba de la chi al cuadrado y la prueba de Fisher fueron utilizadas para la comparación de variables categóricas. Se realizó un análisis de regresión logística para identificar variables significativas capaces de predecir infección respiratoria. La diferencias en supervivencia y en progresión de la enfermedad respiratoria fueron evaluadas con la prueba de Kaplan-Meier. Las curvas de supervivencia fueron comparadas con la prueba del rango logarítmico. La regresión univariada de Cox fue realizada para calcular el cociente de riesgo instantáneo (HR) con su intervalo de confianza de 95% (IC 95%). Otros riesgos son informados con odds ratio (OR). Un modelo de regresión multivariada fue utilizado para estimar el efecto de las variables de confusión. El análisis de la progresión se realizó con curvas ROC de eficacia diagnóstica.

Resultados

En total, fueron incluidos 106 pacientes con AR-EPI. La edad fue 70.2 ± 9.8 años, y el 57.5% eran mujeres. La AR había sido diagnosticada 126.66 ± 117.28 meses antes de diagnóstico de EPI.

En diez pacientes (10.6%), la EPI estuvo presente al comienzo de la enfermedad; 43 enfermos (42.6%) nunca habían fumado. Un patrón consistente de EPI estuvo presente en la TAC-AR en alrededor de la mitad de los pacientes. En el momento del diagnóstico de EPI, el 10.6% de los sujetos presentaban desaturación de oxígeno con el esfuerzo (SpO2 < 88% en la prueba de 6 minutos de caminata). Un valor elevado del anticuerpo CCP (anti-péptido cíclico citrulinado) fue observado en 63 personas (66.8%).

Cincuenta y tres pacientes (50%) presentaron progresión de la enfermedad según los criterios predeterminados: 35 sujetos con disminución > 10% de la CVF; 25 con disminución > 15% de la CDMC; 24 con incremento de la fibrosis en la TAC-AR. En el análisis multivariado de Cox, la única variable predictiva de progresión de la enfermedad en los primeros cinco años de seguimiento fue la suspensión del metotrexato o de la leflunomida después del diagnóstico de EPI (HR = 2.18, IC 95%: 1.14 a 4.18, p = 0.019).

Dieciocho pacientes fallecieron (17%); todos ellos presentaban EPI fibrótica. Las causas de muerte estuvieron relacionadas con la progresión de la enfermedad pulmonar (insuficiencia respiratoria, neumonía aguda). Ningún paciente de la cohorte recibió transplante pulmonar.

El retraso diagnóstico (tiempo transcurrido entre el comienzo de los síntomas respiratorios y el diagnóstico de EPI) fue de 14.36 ± 15.30 meses. La supervivencia promedio fue de 41.16 ± 27.94 meses. En el modelo multivariado, los factores independientes de predicción de la mortalidad fueron el retraso diagnóstico (HR = 1.11, IC 95%: 1.01 a 1.23, p = 0.035), la edad (HR = 1.33, IC 95%: 1.09 a 1.62; p = 0.0045), la disminución de la CDMC (HR = 0.85, IC 95%: 0.73 a 0.98; p = 0.0246), y la SpO2 final en la prueba de 6 minutos de caminata (HR = 0.62, IC 95%: 0.39 a 0.99; p = 0.0465).

Los índices GAP y CPI fueron factores predictivos de mortalidad en los modelos ajustados por patrón radiológico, por retraso diagnóstico, por SpO2 y por valores de eritrosedimentación (> 33 mm/h) y de proteína C-reactiva (> 23 mg/l). Los puntos de corte estadio II/III (índice GAP) y 50 (índice CPI) fueron los que mejor predijeron la mortalidad.

El 19.8% de los pacientes presentó eventos infecciosos respiratorios. La asociación azatioprina/corticoides se relacionó con aumento del riesgo de infección respiratoria (OR = 20.86, IC 95%: 3.5 a 124.28; p = 0.0008).

Discusión y conclusiones

Los autores señalan que éste es el primer estudio en identificar que el retraso diagnóstico aumenta la mortalidad en la AR-EPI. El estudio identificó también que la suspensión de los inmunosupresores (metotrexato, leflunomida) después del diagnóstico de EPI aumenta el riesgo de progresión de la enfermedad respiratoria.

Los autores indican que se cree que el aumento de la mortalidad por retraso diagnóstico es debido a la evaluación insuficiente de la enfermedad y de la comorbilidad, lo que retrasa el acceso a tratamientos potencialmente beneficiosos.

La AR-EPI es la manifestación extraarticular más frecuente de la AR, y la segunda causa de muerte, después de las complicaciones cardiovasculares. La cohorte estudiada presentaba alta prevalencia de tabaquismo y de patrón radiológico de NIU. Estas características, al igual que las variables edad y deterioro de la función pulmonar, son predictivas de progresión de la enfermedad pulmonar y de mortalidad, lo que es consistente con investigaciones previas. La edad y la CDMC anormal son los factores de riesgo más constantes en estudios diversos, con metodología heterogénea. Los modelos multidimensionales (índices GAP y CPI) tienen buen valor discriminativo y predictivo.

Por otra parte, no hubo asociación entre el patrón radiológico por TAC-AR y la mortalidad en este grupo de pacientes, como lo han sugerido investigaciones previas.

La asociación entre metotrexato y toxicidad pulmonar aguda (neumonitis) es bien conocida; se calcula que ocurre una neumonitis cada 192 pacientes/año, usualmente durante el primer año del tratamiento, y la aparición de empeoramiento respiratorio lleva muchas veces a suspender el fármaco. Más allá de las reacciones por hipersensibilidad, la asociación entre metotrexato y AR-EPI no es tan clara. La leflunomida, por su lado, ha sido relacionada muy infrecuentemente con exacerbaciones o con inicio de AR-EPI. En este estudio, los autores observaron que la interrupción de metotrexato o de leflunomida estuvo asociada con mayor progresión de la enfermedad pulmonar, lo que sugiere rever los aspectos de toxicidad en estos pacientes. El uso de corticoides (especialmente en asociación con azatioprina) aumentó la tasa de infecciones respiratorias, con requerimiento de antibióticos y de internación.

Los autores mencionan algunas limitaciones del estudio: se trató en gran parte de un estudio retrospectivo, si bien fueron incorporados nuevos pacientes durante el seguimiento; hubo información clínica incompleta en muchos pacientes; la mayoría de los pacientes fueron identificados en el departamento de neumonología, por síntomas respiratorios, con lo que cabe la posibilidad de que no se hayan detectado casos leves; las evaluaciones tomográficas no estuvieron centralizadas.

En síntesis, el retraso para identificar la EPI fibrótica en pacientes con AR aumenta la probabilidad de progresión de la enfermedad y de muerte.