Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune sistémica asociada con inflamación y daño tisular mediado por mecanismos inmunológicos en diversos órganos, como la piel, las articulaciones y los riñones. Se caracteriza por la expresión exagerada de ciertas citoquinas proinflamatorias, como el interferón de tipo I y el factor activador de los linfocitos B (B cell activating factor [BLyS/BAFF]), la producción de numerosos autoanticuerpos contra diversos antígenos nucleares y la activación del sistema de complemento. Las terapias tradicionales para el LES incluyen los inmunosupresores y los inmunomoduladores, los antipalúdicos, los corticoides y los antiinflamatorios no esteroides. Sin embargo, un porcentaje considerable de pacientes con LES es refractario al uso de estos agentes.

Las anormalidades de los linfocitos B, incluida la presencia de células B autorreactivas, son mecanismos fisiopatogénicos decisivos en el LES, de modo que las terapias dirigidas hacia los linfocitos B surgen como alternativas terapéuticas promisorias. La tirosina quinasa de Bruton (Bruton's tyrosine kinase [BTK]) tiene un papel importante en la señalización de las células B, luego de la unión de los antígenos al receptor de los linfocitos B (B cell receptor [BCR]), y en la unión de los complejos inmunes a los monocitos, los macrófagos y los basófilos. Por lo tanto, la BTK participa en las vías de señalización dependientes de los linfocitos B, involucradas en la fisiopatogenia del LES.

Resultados de estudios preclínicos y de ensayos clínicos avalan la participación de las señales originadas por la activación de la BTK en el LES; en modelos murinos de la enfermedad, el tratamiento con inhibidores de la BTK se asoció con reducción de la actividad de la enfermedad. En modelos animales se observó modulación de la actividad de los linfocitos B mediada por la inhibición de la BTK, y se refirieron efectos sobre los monocitos y los macrófagos, hallazgos que avalan el papel de la hiperreactividad de las células B en la patogenia del LES. Se refirió que la expresión de BTK en linfocitos B en sangre periférica es más alta en pacientes con LES respecto de controles sanos, y que la misma se correlaciona con numerosos parámetros indicadores de la actividad de la enfermedad, entre ellos el SLE Disease Activity Index (SLEDAI), los anticuerpos contra ADN de doble cadena (anti-dsDNA, por su sigla en inglés), la proteinuria de 24 horas y la nefritis lúpica.

Los inhibidores de BTK se crearon para el tratamiento de numerosas enfermedades autoinmunes y han sido aprobados para el tratamiento de ciertos tumores, como la leucemia linfocítica crónica (ibrutinib y acalabrutinib) y el linfoma de células del manto (acalabrutinib, ibrutinib y zanubrutinib). El evobrutinib es un inhibidor de BTK altamente selectivo para uso por vía oral, que penetra en el sistema nervioso central; actualmente está siendo investigado en estudios de fase III con pacientes con esclerosis múltiple en recaída, con resultados muy alentadores. El objetivo del presente ensayo fue determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento con evobrutinib en pacientes con LES activo, en el contexto del tratamiento convencional.

Pacientes y métodos

El estudio de fase II, aleatorizado, multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo se llevó a cabo en múltiples instituciones. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de LES, según los Systemic Lupus International Collaborating Clinics criteria o en presencia de por lo menos 4 criterios del American College of Rheumatology, desde 6 meses o más antes del rastreo. Fue requisito que los pacientes presentaran 6 o más puntos en el SLE Disease Activity Index-2000 y autoanticuerpos característicos del LES. Los pacientes que reunieron los criterios de inclusión fueron asignados de manera aleatoria (1:1:1:1) a tratamiento por vía oral con evobrutinib en dosis de 25 mg una vez por día, 75 mg una vez por día, 50 mg dos veces por día o placebo. Los criterios principales de valoración fueron el índice de respuesta (SLE responder index [SRI]-4) en la semana 52 y el SRI-6 en la semana 52, en pacientes con enfermedad muy activa. Se analizaron los efectos adversos que surgieron durante el tratamiento.

Resultados

Fueron analizados 469 pacientes, asignados a tratamiento con alguna de las dosis de evobrutinib o placebo. Los pacientes tenían 40.7 años en promedio y el 94.9% eran mujeres. No se alcanzó ningún criterio principal de valoración. Todas las dosis de evobrutinib se toleraron bien; no se encontraron indicios que sugirieran una relación franca entre la dosis y los efectos adversos y los efectos adversos graves.

Conclusión

En función de los resultados del presente estudio de fase II, el tratamiento con evobrutinib no parecería ser eficaz en pacientes con LES en actividad, en el contexto del tratamiento estándar.