Introducción

Las convulsiones neonatales se observan en 1 a 4 de cada 1000 neonatos, con tasas sustancialmente más altas en los recién nacidos prematuros. Este tipo de convulsiones, sobre todo cuando son recurrentes o prolongadas, aumentan el riesgo de secuelas neurológicas, como trastornos cognitivos y motores y epilepsia luego del período neonatal. El fenobarbital (FB) se utiliza habitualmente como medicación anticonvulsiva (MAC) de primera línea para las convulsiones neonatales, pero demostró eficacia solo en la mitad de los casos y produjo el fenómeno de desacoplamiento electroclínico en los neonatos tratados. Además, el FB se asoció con apoptosis neuronal generalizada y deterioro de la maduración sináptica en el cerebro inmaduro de la rata. Los principales efectos adversos del FB, como la hipotensión, la supresión respiratoria y la sedación, son especialmente relevantes en la unidad de cuidados intensivos neonatales. Las MAC de tercera generación con un buen perfil de eficacia y seguridad, en particular el levetiracetam (LEV), se presentan como nuevas opciones terapéuticas para las convulsiones neonatales. El aumento del uso de LEV en las convulsiones neonatales por sobre el FB se debe a su farmacocinética más favorable, caracterizada por una depuración lineal, pocas interacciones farmacológicas y un amplio índice terapéutico. Sin embargo, aún no se dispone de pruebas inequívocas de la eficacia del LEV en el tratamiento de las convulsiones neonatales, en particular en comparación con el FB. En 2015, los autores modificaron el protocolo de tratamiento de las convulsiones neonatales en su institución para incorporar al LEV como MAC de primera línea en lugar de FB. En este estudio se comparó la seguridad y eficacia de LEV y FB como MAC de primera línea, con consideración de los años anteriores y posteriores a la modificación del protocolo de tratamiento.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo de 108 neonatos a término y pretérmino (edad de 30 días o menos o edad gestacional corregida de 44 semanas o menos) con convulsiones confirmadas por electroencefalograma (EEG) tratados con LEV o FB de primera línea entre 2012 y 2020. Las convulsiones electrográficas en neonatos se definieron como eventos EEG súbitos y anormales con un patrón repetitivo y evolutivo, con un voltaje pico a pico > 2 mV y una duración > 10 segundos, mientras que "evolutivo" se refirió a una evolución inequívoca en frecuencia, voltaje, morfología o localización. Las convulsiones se clasificaron como electrocardiográficas solamente o electroclínicas (asociación de un signo clínico con la descarga ictal). La frecuencia de las convulsiones en las primeras 24 horas se determinó mediante informes clínicos y los resultados de la monitorización continua mediante EEG/ EEG de amplitud integrada, si se disponía de ellos. De acuerdo con el protocolo de tratamiento institucional, los neonatos con convulsiones recibieron una infusión durante 15 minutos de LEV a 30 mg/kg o FB a 15-20 mg/kg, con 15 minutos adicionales para que la MAC hiciera efecto. Si las convulsiones persistían o reaparecían 30 minutos después de finalizar la primera infusión, los neonatos recibían una dosis adicional de LEV a 30 mg/kg (hasta una dosis máxima de 60 mg/kg) o FB a 5 mg/kg cada 15 minutos (hasta una dosis máxima de 40 mg/kg). Si las convulsiones persistían o reaparecían 30 minutos después de alcanzar la dosis máxima, el paciente era tratado con la otra MAC. Si las convulsiones persistían tras el tratamiento con la MAC de primera y segunda líneas, los neonatos recibían un agente de tercera línea como midazolam, fenitoína o lidocaína por vía intravenosa y topiramato por vía oral. La respuesta al tratamiento se definió como: 1) el cese completo de las convulsiones en el EEG luego de la administración de la MAC; 2) la ausencia de la administración de más MAC para el control de las convulsiones. Si se administraron dos o más MAC antes del cese de las convulsiones, se consideró eficaz el último agente utilizado. Se registraron los efectos adversos (presencia de hipotensión; anomalías de la frecuencia cardíaca o respiratoria con necesidad de oxígeno, ventilación o tratamiento vasopresor; irritabilidad o sedación con alimentación deficiente y cambios en los parámetros de laboratorio).

Resultados

La MAC de primera línea fue el LEV en 33 (31%) y el FB en 75 (69%) de los 108 neonatos (60 de sexo femenino). Ochenta y nueve (82%) de los neonatos fueron nacidos a término y 19 (18%), prematuros (< 37 semanas de edad gestacional). La etiología comprendió convulsiones sintomáticas agudas en el 69% de los casos (30% encefalopatía hipóxico-isquémica, 32% vascular estructural, 6% infecciosa, 3% metabólica) y epilepsia neonatal en el 22% (5% estructural debida a malformación cerebral, 17% genética); en el 9% de los casos se desconocía la etiología. Los dos subgrupos que recibieron como primera línea LEV o FB no difirieron significativamente en cuanto a sus características clínicas.

Cuarenta y dos de 108 (39%) neonatos alcanzaron la ausencia de crisis luego del tratamiento de primera línea. La respuesta al tratamiento no varió en función de la MAC de primera línea utilizada entre todos los neonatos, aquellos con crisis sintomáticas agudas o aquellos con epilepsia de inicio neonatal. La dosis más alta administrada, tanto de LEV como de FB o MAC de primera línea, no difirió significativamente entre los neonatos con una respuesta incompleta y completa. La respuesta al tratamiento fue inferior en los neonatos con mayor frecuencia de crisis, en particular en aquellos con estado epiléptico frente a los que presentaron crisis poco frecuentes (p < 0.001), independientemente de la edad gestacional, la etiología o los hallazgos del EEG. Se observaron efectos adversos en 22 neonatos tratados con FB (24%) y solo en uno (1%) tratado con LEV (p < 0.001).

Discusión y conclusión

Comentan los autores que la respuesta al tratamiento con MAC de primera línea en neonatos con convulsiones confirmadas por EEG fue, en general, baja y no difirió entre LEV y FB en todos los neonatos, o entre aquellos con convulsiones sintomáticas agudas y epilepsia de inicio neonatal. La respuesta al tratamiento fue inferior en los neonatos con mayor frecuencia de crisis, pero no difirió en función de la edad gestacional, la etiología o los resultados del EEG. El perfil de efectos adversos del LEV fue más favorable que el del FB.

Este estudio indica que el LEV puede ser una alternativa segura y eficaz al FB como MAC de primera línea en el tratamiento de las convulsiones neonatales. Los autores sugieren una posible no inferioridad y un perfil de seguridad más aceptable para el LEV, y por lo tanto puede ser una opción razonable como MAC de primera línea para las convulsiones neonatales en lugar del FB. El tratamiento de las convulsiones neonatales confirmadas por EEG debe iniciarse lo antes posible, ya que una mayor frecuencia de convulsiones predispone a una respuesta menos favorable. Es necesaria la realización de más estudios que incluyan otros análisis de subgrupos de la respuesta al tratamiento para determinar la eficacia del LEV frente al FB en contextos específicos. Los análisis de seguimiento a largo plazo en lactantes tratados previamente con LEV, en comparación con FB para las convulsiones neonatales, son cruciales para abordar el impacto de esta MAC en los desenlaces cognitivos y convulsivos a largo plazo.

En suma, el FB se asoció con más eventos adversos que el LEV, y ambos fueron igual de eficaces, aunque de manera incompleta, en el tratamiento de las convulsiones neonatales.