Introducción 

La diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) es una afección prevalente que se asocia con morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV). La reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) mediante tratamiento con estatinas e inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK-9) disminuye aproximadamente el 30% el riesgo de ECV en la DBT2. Aún queda por abordar el 70% del potencial de reducción del riesgo de ECV. Esto no se ha podido lograr de forma eficaz con la terapia actual basada en estatinas, ya que no existe un único fenotipo de lípidos. Se postula que caracterizar el fenotipo de lípidos de los pacientes con DBT2 es importante para individualizar el tratamiento y lograr una reducción más significativa del riesgo de ECV. 

El propósito de la presente revisión fue definir dos fenotipos bien reconocidos de ECV en la DBT2, dilucidar aspectos de estos perfiles fenotípicos con respecto a la fisiopatología molecular y los datos de ensayos clínicos relevantes, y sugerir estrategias de tratamiento personalizadas basadas en estos dos fenotipos.

Métodos 

La búsqueda bibliográfica de artículos relevantes se realizó en PubMed y Google Scholar. Se compararon y analizaron los aspectos clínicos de la dislipidemia y su relevancia en la reducción del riesgo cardiovascular por medio de grandes ensayos clínicos aleatorizados. Además, se utilizaron las fortalezas y limitaciones de estos grandes ensayos de reducción de lípidos para proponer la presencia de múltiples fenotipos de lípidos que podrían explicar el potencial de reducción del riesgo de ECV no abordado. 

Resultados 

Se cree que existen al menos dos fenotipos de lípidos en sujetos con DBT2, uno se caracteriza por LDLc alto y el otro por triglicéridos altos más colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) bajo. 

Se estima que la mitad de los adultos estadounidenses tienen niveles elevados de LDLc y, en consecuencia, son propensos a problemas cardíacos. Los niveles elevados de LDLc tienen efectos aterogénicos. Los pacientes con el fenotipo de LDLc alto suelen tener problemas para reciclar los receptores de LDLc en el hígado. Las dietas occidentales, ricas en grasas, tienen efectos cardiovasculares adversos provocados por el LDLc alto y mecanismos no relacionados con el LDLc. Se ha observado que la dieta mediterránea reduce en mayor medida el riesgo de ECV que los niveles de LDLc. Esta reducción del riesgo de ECV es estadísticamente significativa y comparable a la registrada en estudios con estatinas. 

El fenotipo de triglicéridos altos más HDLc bajo o perfil de lípidos del síndrome metabólico, está vinculado con la resistencia a la insulina en el hígado y la formación de lipoproteínas densas altamente aterogénicas que pueden oxidarse fácilmente. 

Algunos estudios demuestran que los niveles altos de triglicéridos pueden aumentar el riesgo de ECV, independientemente de los niveles de LDLc. Sin embargo, existe controversia con respecto a la reducción de triglicéridos y el riesgo de ECV. La reducción de los niveles elevados de triglicéridos mediante tratamiento con gemfibrozil parece disminuir los eventos cardíacos. El fenofibrato se asoció con una reducción relativa no estadísticamente significativa en los eventos de ECV en sujetos con DBT2. No obstante, no se puede obtener ninguna conclusión sólida aún. 

Se cree que el nivel basal de triglicéridos contribuye al riesgo cardiovascular, independientemente de la reducción del LDLc con estatinas. Esto también respalda la noción de que existen al menos dos fenotipos distintos de personas con DBT2 que requieren diferentes tratamiento para atenuar el riesgo de ECV. El estudio Reduce-IT, en el que se comparó ácido eicosapentaenoico con simvastatina frente a simvastatina sola, demostró que la reducción de los niveles de triglicéridos proporciona una disminución significativa adicional en el riesgo de ECV en sujetos con DBT2, que no se cubre con el tratamiento con estatinas. Es importante destacar que se observó una diferencia estadísticamente significativa en el riesgo en los sujetos del estudio con un nivel inicial de triglicéridos en ayunas > 150 mg/dl, pero no en aquellos con niveles < 150 mg/dl. Esta observación concuerda con estudios previos que demuestran una reducción significativa del riesgo de ECV cuando los niveles de triglicéridos se reducen desde niveles “significativamente” elevados. 

La mayoría de los pacientes con DBT2 demuestran los atributos fenotípicos del síndrome metabólico. Cada uno de los fenotipos de lípidos (LDLc alto, triglicéridos altos y HDLc bajo, y mixto) requiere un tratamiento individualizado y personalizado para reducir el riesgo de ECV. Utilizar el mismo tratamiento para la dislipidemia en todos los pacientes sin tener en cuenta diversos factores como el fenotipo de lípidos, además de la raza, la edad, los antecedentes y el tabaquismo, entre otros, sería inadecuado e impediría que se obtengan los mejores resultados posibles. El Heart Risk Calculator se puede utilizar para estimar la reducción primaria del riesgo de ECV con un tratamiento con estatinas o un inhibidor de PCSK-9, lo que permite una comparación aproximada de diferentes modalidades de tratamiento. Sin embargo, esta herramienta tiene limitaciones, incluida la restricción de edad entre 40 y 79 años, el colesterol total < 320 mg/dl y la falta de consideración de los niveles de triglicéridos en ayunas. En consecuencia, el tratamiento sugerido puede no lograr los mejores resultados. Es importante reconocer que, hasta la fecha, no existen calculadoras de riesgo de ECV aprobadas que incluyan los niveles de triglicéridos. Caracterizar el fenotipo de lípidos sería útil para determinar en qué casos es más beneficioso reducir el LDLc o los triglicéridos para disminuir el riesgo de ECV. 

Es importante destacar que composición del aceite de pescado es muy variable. El porcentaje de ácido eicosapentaenoico varía significativamente según la especie y el hábitat. El ácido eicosapentaenoico es un componente menor del aceite de pescado que tiene propiedades antiinflamatorias, y se ha demostrado que reduce el riesgo de ECV. 

El Multiethnic Study of Atherosclerosis demostró la existencia de múltiples fenotipos lipídicos y sus respectivos mecanismos para la terapia hipolipemiante. En consecuencia, los pacientes elegibles para terapia con estatinas son un grupo heterogéneo. Se corroboró que los indicadores clásicos de riesgo de ECV no se correlacionan de forma adecuada con el puntaje de calcio en arterias coronaria. Esta discordancia brinda la oportunidad de combinar estos biomarcadores en una calculadora de riesgo más robusta.

Discusión 

Se proponen dos fenotipos de lípidos, que no serían los únicos, en personas con DBT2. La caracterización de estos permite individualizar y personalizar el tratamiento para maximizar la reducción del riesgo de ECV. Diversos estudios apoyan el concepto de reducción de los triglicéridos en pacientes con DBT2 que presentan triglicéridos altos y HDLc bajo, para la reducción del riesgo de ECV. Se propone establecer un nivel de triglicéridos en ayunas por encima de 160 mg/dl como el umbral más bajo para tratar con gemfibrozil, bezafibrato o fenofibrato, a una dosis máxima tolerada con estatina o sin esta. En sujetos con fenotipo de LDLc alto se recomienda tratamiento con estatinas para la prevención primaria y secundaria, para reducir el LDLc a < 70 mg/dl. En caso de intolerancia o que no se logre la disminución del LDLc necesaria, se puede introducir un inhibidor de PCSK-9. En poblaciones que no pueden tolerar las estatinas, los puntajes de calcio coronario pueden ser una herramienta útil para evaluar la indicación de terapias hipolipemiantes. Para las personas con intolerancia a las estatinas y con DBT2, el puntaje de calcio coronario de 0 indica con un alto grado de certeza de que existe baja probabilidad de un evento coronario y que se puede suspender el tratamiento con estatinas. 

Conclusión 

Existen al menos dos fenotipos de lípidos que resaltan diferentes mecanismos de reducción del riesgo de ECV, además de disminuir el LDLc con la terapia con estatinas. Se propone un algoritmo basado en el fenotipo de lípidos para la reducción individualizada del riesgo de ECV en pacientes con DBT2. Si bien no todas las partes de este algoritmo han sido validadas con ensayos adecuados, proporciona una hoja de ruta para el abordaje personalizado de lípidos sin restringirse solo a las estrategias de reducción de LDLc.