Introducción

En los pacientes hospitalizados con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) grave, se cree que la respuesta inmunitaria del huésped desempeña un papel clave en el proceso inflamatorio agudo que provoca la insuficiencia respiratoria hipóxica que podría requerir soporte de ventilación mecánica o provocar la muerte. Estudios previos han demostrado que el uso de dexametasona y otros corticoides reduce el riesgo de muerte en pacientes con COVID-19 hipóxico grave y que la adición de un bloqueador del receptor de interleuquina 6 reduce aun más el riesgo de muerte en estos pacientes. El baricitinib es un inhibidor de la quinasa Janus (JAK, por sus siglas en inglés) 1 y de la JAK2, que está autorizado en el Reino Unido para el tratamiento de la artritis reumatoidea y la dermatitis atópica. Las JAK son una familia de proteínas que median la señalización intracelular de una variedad de citoquinas e interferones extracelulares. Se ha emitido una autorización de uso de emergencia para el uso de baricitinib para el tratamiento de COVID-19 en pacientes hospitalizados que requieren oxígeno, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea.

El objetivo del presente ensayo fue evaluar el uso de baricitinib para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 grave.

Métodos

El presente ensayo de plataforma abierto, controlado y aleatorizado (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy [RECOVERY]) evalúa múltiples tratamientos posibles en pacientes hospitalizados con COVID-19 en el Reino Unido. Los pacientes elegibles y que dieron su consentimiento fueron asignados de forma aleatoria en proporción 1:1 al estándar de atención habitual sola (grupo de atención habitual) o atención habitual más baricitinib 4 mg una vez al día por vía oral durante diez días o hasta el alta (grupo de baricitinib). Se permitió la administración previa o posterior de tocilizumab a discreción del médico tratante, quien también era responsable de considerar el riesgo de infección y perforación gastrointestinal (particularmente en el contexto del uso de corticosteroides). El criterio de valoración primario fue la mortalidad a los 28 días evaluada en la población por intención de tratar. Los criterios secundarios fueron el tiempo hasta el alta hospitalaria y, entre los pacientes que no recibían ventilación mecánica invasiva en la asignación al azar, el criterio compuesto de ventilación mecánica invasiva (incluida la oxigenación por membrana extracorpórea) o la muerte. Se realizó un metanálisis que incluyó los resultados del ensayo RECOVERY y todos los ensayos controlados aleatorizados previos de baricitinib u otro inhibidor de JAK en pacientes hospitalizados con COVID-19. El ensayo RECOVERY está en curso.

Resultados

Entre el 2 de febrero y el 29 de diciembre de 2021, de 10 852 inscritos, 8156 pacientes fueron aleatorizados para recibir atención habitual más baricitinib frente a atención habitual sola. La media de edad de los participantes del estudio en esta comparación fue de 58.1 años con un desequilibrio de probabilidades por el cual los pacientes asignados al azar a baricitinib eran, en promedio, 0.8 años mayores que los asignados al grupo de atención habitual. En el momento de la aleatorización, el 95% de los pacientes recibía corticoides y el 23% recibía tocilizumab (con uso planificado dentro de las próximas 24 horas registrado para un 9% adicional). Alrededor de dos tercios recibían oxígeno simple y una cuarta parte recibía ventilación no invasiva, y un pequeño número recibía ventilación mecánica invasiva o ningún tipo de asistencia respiratoria. En total, 3420 (42%) pacientes habían recibido al menos una dosis de una vacuna contra la COVID-19.

En general, 514 (12%) de 4148 pacientes asignados a baricitinib frente a 546 (14%) de 4008 pacientes asignados a la atención habitual fallecieron dentro de los 28 días (cociente de tasas ajustada por edad: 0.87; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.77 a 0.99, p = 0.028). Esta reducción proporcional del 13% en la mortalidad fue algo menor que la observada en un metanálisis de ocho ensayos previos de un inhibidor de JAK (con 3732 pacientes y 425 muertes), en los que la asignación a un inhibidor de JAK se asoció con una reducción proporcional del 43% en mortalidad (cociente de tasas: 0.57; IC 95%: 0.45 a 0.72). Al incluir los resultados de RECOVERY en un metanálisis actualizado de los nueve ensayos completos (con 11 888 pacientes asignados al azar y 1485 muertes), la asignación a baricitinib u otro inhibidor de JAK se asoció con una reducción proporcional del 20% en la mortalidad (cociente de tasas: 0.80, IC 95%: 0.72 a 0.89, p < 0.0001). En el RECOVERY no hubo un exceso significativo de muertes o infecciones por causas distintas a la COVID-19 ni un exceso significativo de trombosis u otros resultados de seguridad.

Conclusiones

En pacientes hospitalizados con COVID-19, el baricitinib redujo de forma significativa el riesgo de muerte, pero el tamaño del beneficio fue algo menor (aproximadamente la mitad) que el sugerido por ensayos previos. Las pruebas aleatorias totales hasta la fecha sugieren que los inhibidores de JAK (principalmente baricitinib) reducen la mortalidad en pacientes hospitalizados por COVID-19 en aproximadamente una quinta parte.