Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), causada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo (SARS-CoV-2), puede progresar desde una enfermedad inicialmente leve de las vías aéreas superiores a insuficiencia respiratoria aguda, como consecuencia de la inflamación excesiva en los alvéolos pulmonares y de los microtrombos en los capilares alveolares que impiden el recambio de gases.

A pesar de la vacunación y de los esfuerzos de las autoridades de salud pública para evitar la diseminación de COVID-19, diversas variantes del virus siguen siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad; después de 2 años de intensa investigación, hasta ahora se dispone de muy pocas estrategias terapéuticas para prevenir o mejorar la insuficiencia respiratoria asociada con COVID-19.

La evidencia en conjunto sugiere que el sistema del complemento tendría un papel fisiopatogénico importante en la progresión de COVID-19 leve a insuficiencia respiratoria con inflamación y trombosis.

El sistema del complemento es un componente del sistema inmune innato que se activa por medio de tres vías: la clásica, la alternativa y la vía de las lectinas. Cualquiera sea la vía de activación, todas se asocian con la activación de la C5 convertasa, la enzima que fragmenta C5 en dos componentes. El componente C5a o anafilotoxina induce el reclutamiento de células inflamatorias en los tejidos, mientras que el componente C5b desencadena una reacción en cascada que culmina con la formación del complejo de ataque a la membrana (C5b-C9), involucrado en la muerte de células dañadas y de patógenos opsonizados; sin embargo, también induce la formación de microtrombos en las células endoteliales.

Diversos estudios clínicos mostraron activación excesiva del sistema del complemento, en relación con evolución clínica desfavorable, en pacientes con COVID-19. En este escenario, la inhibición del complemento surgió como posible blanco terapéutico y, de hecho, estudios previos mostraron resultados alentadores en relación con diversas estrategias de inhibición del sistema de complemento.

El zilucoplan es un inhibidor macrocíclico peptídico de la proteína C5 del sistema de complemento que evita la formación de C5a activo y del complejo de ataque a la membrana C5b-9; este fármaco ha sido investigado para el tratamiento de diversas enfermedades neurológicas.

En el presente estudio de fase II, aleatorizado, controlado y abierto, se analizan la eficacia y la seguridad del tratamiento con zilucoplan en pacientes internados con COVID-19, insuficiencia respiratoria, y signos francos de inflamación sistémica.

Métodos

El estudio multicéntrico se realizó con pacientes internados con COVID-19, inflamación sistémica e hipoxemia (PaO₂/FiO₂ inferior a 350 mm Hg); los participantes fueron asignados de manera aleatoria (2:1) a tratamiento estándar más zilucoplan o solo tratamiento estándar durante 14 días. Todos los pacientes recibieron profilaxis con antibióticos. El criterio principal de valoración fue la mejoría de la oxigenación entre los días 6 y 15.

Resultados

Los pacientes recibieron cuidados convencionales más zilucoplan (n = 55) o solo cuidados convencionales (n = 26). Para los análisis primarios de eficacia y los análisis de seguridad se consideraron 78 pacientes (87% de sexo masculino), con mediana de edad de 63 años.

La mejoría promedio en la PaO₂/FiO₂ en el sexto día de tratamiento, respecto de los valores basales, fue de 56.4 mm Hg en el grupo de pacientes tratados con zilucoplan y de 20.6 mm Hg en los sujetos del grupo control (diferencia promedio de + 35.8; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -9.4 a 80.9; p = 0.12); el efecto también se observó en el día 15.

Los índices de mortalidad en el día 28 fueron de 9% en el grupo de pacientes tratados con zilucoplan, en comparación con 21% en los enfermos del grupo control (odds ratio de 0.4; IC 95%: 0.1 a 1.5).

En el seguimiento prolongado, la distancia de caminata en 6 minutos fue de 539.7 m en el grupo de terapia con zilucoplan y de 490.6 m en el grupo control (p = 0.18).

El tratamiento con zilucoplan redujo los niveles séricos de C5b-9 (p < 0.001) y de interleuquina-8 (p = 0.03), en comparación con el tratamiento convencional. No surgieron aspectos preocupantes de seguridad en relación con el uso de zilucoplan.

Conclusión

Los resultados del presente estudio sugieren que el tratamiento de pacientes con COVID1-19, insuficiencia respiratoria e inflamación sistémica con zilucoplan se tolera bien. Si bien no se observaron diferencias significativas entre los grupos, los indicadores de la función respiratoria (PaO₂/FiO₂) y de evolución clínica (mortalidad y distancia de caminata en 6 minutos) sugieren que la inhibición del componente C5 del sistema del complemento podría ser beneficiosa. Sin embargo, se requieren más estudios para confirmar los posibles efectos favorables de esta forma de tratamiento.