Introducción

El tratamiento farmacológico indicado en la prevención de los nuevos episodios de trastorno bipolar (TBP) son el litio, los anticonvulsivos estabilizadores del estado de ánimo (AEEA) y los antipsicóticos de segunda generación (ASG). El efecto de los antidepresivos en el tratamiento a largo plazo del TBP es discutible. Si bien diversos estudios han analizado y comparado el efecto de la terapia de mantenimiento en el TBP, aún se discute cuál es el tratamiento más eficaz y seguro. La mayoría de los metanálisis previos no cubrió todos los tratamientos disponibles y, además, algunos se basaron en estudios no controlados, aleatorizados y con un seguimiento breve. Esto destaca la necesidad de una revisión actualizada y completa sobre el tema.

El objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis fue consolidar las pruebas sobre la terapia de mantenimiento del TBP a partir de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de alta calidad publicados hasta la fecha.

Métodos

Las fuentes de información fueron el Cochrane Central Register of Controlled Trials  y PubMed. Se incluyeron ECA, con diseño a doble ciego, de terapia de mantenimiento (litio, AEEA, antipsicóticos de primera y segunda generación, antidepresivos y otros tratamientos) del TBP, con un seguimiento prospectivo de al menos 6 meses y con más de 30 participantes por grupo de tratamiento, publicados hasta julio de 2021. El diagnóstico de TBP se basó en los criterios estandarizados del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales o de la Clasificación Internacional de Enfermedades. Los sujetos incluidos fueron pacientes adultos, varones o mujeres, hospitalizados o ambulatorios, con cualquier tipo de TBP (I, II, no especificado). Los fármacos se administraban en monoterapia o como complemento de otros tratamientos. Los comparadores podían ser placebo o un agente psicotrópico.

Los datos se extrajeron en forma independiente. El criterio principal de valoración fue la proporción de sujetos que presentaron al menos un nuevo episodio de TBP de cualquier tipo. Además, se analizaron las tasas de nuevos episodios maníacos, mixtos y depresivos. Los odds ratios (OR) se calcularon con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Se utilizó el modelo de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel para ajustar la variabilidad entre los resultados de los ensayos. La heterogeneidad se calculó con la prueba de I². El valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Se realizaron metanálisis separados para las monoterapias, los tratamientos complementarios, las clases de fármacos y los fármacos considerados en formar individual, así como para los subtipos maníacos y depresivos. Además, se calculó el índice de polaridad (IP) para cada tipo de tratamiento y se realizaron análisis de sensibilidad. El IP > 1.0 indicó un mayor efecto antimaníaco del tratamiento, antes que antidepresivo.

Resultados

Se incluyeron 22 estudios con 7773 pacientes. Trece ensayos evaluaron monoterapias (con 19 comparaciones por pares), 8 tratamientos complementarios (8 comparaciones por pares) y un ensayo comparó 2 tratamientos activos, para 28 comparaciones por pares. En todos los ensayos incluidos, los participantes primero habían recibido tratamiento por un episodio maníaco agudo o por depresión bipolar y, posteriormente, después de lograr la recuperación, la remisión o la respuesta al tratamiento, estuvieron clínicamente estabilizados durante una a 12 semanas (media: 6.7 semanas). Luego, los sujetos fueron aleatorizados a uno de los grupos de terapia de mantenimiento. La duración del seguimiento especificada de antemano varió de 24 a 104 semanas (media: 58.5 semanas).

La proporción de sujetos que presentó cualquier episodio nuevo de TBP fue significativamente menor con tratamiento activo (como monoterapia o como complemento con litio/AEEA) en comparación con placebo solo o con litio o AEEA solos (31.4% [IC 95%: 26.6 a 36.2] frente a 51.1% [IC 95%: 45.9 a 56.3], p < 0.0001). El agrupamiento efectuado en el metanálisis arrojó un OR de 0.40 (IC 95%: 0.34 a 0.48; p < 0.00001) a favor del tratamiento activo. El OR agrupado para cualquier episodio del estado de ánimo en pacientes que recibían una monoterapia frente a placebo fue de 0.43 (IC 95%: 0.35 a 0.51; p < 0.00001). La heterogeneidad entre estos ensayos de monoterapia fue alta (I²: 63%).

El metanálisis de 8 ensayos de tratamientos complementarios halló superioridad en el tratamiento activo agregado a litio o AEEA, frente al litio o los AEEA solos en la prevención de cualquier nuevo episodio de TBP, con un OR agrupado resultante de 0.37 (IC 95%: 0.25 a 0.55, p < 0.00001). La heterogeneidad entre los resultados de los tratamientos complementarios también fue alta (I²: 74%).

La probabilidad de presentar cualquier nuevo episodio de TBP fue significativamente menor con la administración de aripiprazol, divalproex de liberación prolongada, quetiapina y olanzapina o risperidona agregados al litio o a los AEEA, en comparación con litio o AEEA solos. La reducción del riesgo entre 8 comparaciones por pares de fármacos complementarios frente al litio o los AEEA solos se encontró con el divalproex de liberación prolongada, junto con la lamotrigina y la quetiapina más litio o AEEA. El único ensayo con 2 comparadores activos favoreció de manera moderada a la olanzapina sobre el litio. Todos los fármacos estudiados demostraron eficacia significativa para prevenir el TBP. Entre los fármacos empleados en forma individual, la asenapina, la olanzapina y la quetiapina demostraron mayor eficacia sobre frente al placebo en la prevención de cualquier nuevo episodio de TBP.

La polaridad más frecuente del episodio índice del estado de ánimo fue maníaco o mixto (14/22 ensayos, 63.6%). Entre los sujetos con un nuevo episodio de TBP en todos los grupos de tratamiento, el 49.5% presentó un episodio maníaco o mixto y el 50.4%, depresión.

Los ASG como grupo fueron más eficaces en la prevención de la manía en todas las comparaciones por pares frente a placebo (OR: 0.37; IC 95%: 0.29 a 0.46, p < 0.00001) y tuvieron un efecto significativo en la prevención de la depresión (OR: 0.56; IC 95%: 0.41 a 0.78, p = 0.0005). El litio demostró eficacia significativa para prevenir tanto la manía (OR: 0.45; IC 95%: 0.28 a 0.74, p = 0.002) como la depresión (OR: 0.68; IC 95%: 0.51 a 0.89, p = 0.0065). Los AEEA demostraron un efecto significativo solo en la prevención de los episodios depresivos nuevos (OR: 0.56; IC 95%: 0.39 a 0.80, p = 0.001).

El IP fue de 1.38 para todos los agentes, de 2.29 para el litio y de 1.57 para los ASG, lo que indicó un efecto mayor en la prevención de la manía. Para los AEEA, el IP fue de 0.38, lo que mostró un efecto mayor en la prevención de la depresión bipolar. Según el valor de IP, el litio fue más eficaz en la prevención de la manía. El OR agrupado para todos los tratamientos fue de 0.53 (IC 95%: 0.45 a 0.63, p < 0.00001, I2: 57%) para la manía y de 0.57 (IC 95%: 0.46 a 0.71, p < 0.00001, I2: 62%) para la depresión.

El modelo de metarregresión de la tasa de nuevos episodios de TBP basado en 27 comparaciones de fármacos frente a placebo no encontró una asociación significativa del resultado del ensayo con la clase de fármaco (ASG, AEEA, litio), la polaridad del episodio índice del estado de ánimo, la duración mínima requerida de estabilización, la duración máxima del seguimiento, el tamaño de la muestra o el año del ensayo. Entre los sujetos asignados placebo se observó una asociación inversa, débil y no significativa entre la duración de la fase de estabilización y las tasas de nuevos episodios de TBP y una correlación positiva y estadísticamente significativa entre la duración del seguimiento y la tasa de nuevos episodios de TBP.

Los análisis de sensibilidad arrojaron resultados similares a los del análisis principal.

Discusión

Según los investigadores, este análisis es el más amplio acerca de terapias de mantenimiento del TBP realizado a la fecha. Debido a los estrictos criterios de elegibilidad, solo se analizaron ECA sobre litio, AEEA y ASG. Los psicotrópicos, administrados a largo plazo, durante 24 a 104 semanas, como monoterapia o en comparación con placebo o como complemento del litio o los AEEA frente al litio o los AEEA solos, demostraron ser eficaces en la prevención de los cambios en el estado de ánimo en pacientes adultos con TBP clínicamente estables (en su mayoría, con TBP tipo I), que habían respondido al tratamiento inicial a corto plazo y a la terapia de estabilización. La heterogeneidad de los resultados entre los ensayos analizados fue alta y se asoció con diferencias en las características de los sujetos, el tamaño de las muestras, los criterios y la duración de la estabilización después del episodio índice, los criterios para definir un nuevo episodio del estado de ánimo, la duración del tratamiento inicial y del seguimiento y la polaridad del episodio índice del estado de ánimo.

Entre los fármacos estudiados, los ASG tuvieron la menor probabilidad de prevenir cualquier episodio posterior del estado de ánimo de TBP en comparación con placebo, seguidos por el litio y los AEEA. Sin embargo, dado que los IC se superpusieron entre todas las clases de tratamientos, no se pudieron extraer conclusiones sobre la superioridad de los ASG. Se observó una asociación entre la polaridad del episodio índice de TBP y la polaridad del nuevo episodio de TBP. Los pacientes inicialmente maníacos tuvieron más probabilidades de presentar una nueva manía, mientras que los que presentaron inicialmente depresión tuvieron más probabilidades de tener la misma enfermedad. El litio demostró el mayor efecto preventivo para los nuevos episodios maníacos de TBP frente a los nuevos episodios depresivos, seguido de los ASG. El litio y los ASG mostraron un efecto preventivo significativo tanto para la manía como para la depresión, en tanto que los AEEA fueron eficaces de manera selectiva para prevenir solo los episodios depresivos. El tratamiento farmacológico activo tuvo un IP general de 1.38, lo que significó efectos predominantemente antimaníacos.

Conclusiones

Los resultados del presente análisis respaldan las recientes pautas de tratamiento del International College of Neuropsychopharmacology para el TBP en pacientes adultos, que recomiendan comenzar con monoterapia con litio, aripiprazol, olanzapina, paliperidona, quetiapina o risperidona para el tratamiento a largo plazo del TBP.