Introducción y objetivos

La COVID-19 (coronavirus disease-2019) es una pandemiacausada por el virus SARS-CoV-2, desatada a principios de 2020, y que a marzo de 2022 había producido 437 000 000 de casos y 6 000 000 de muertes en todo el mundo. Los estudios epidemiológicos disponibles han hecho notar que los individuos con comorbilidad crónica, especialmente hipertensión, enfermedad coronaria y diabetes, tienen mayor riesgo de un desenlace desfavorable.

Más allá de las vacunas, el interés de los investigadores se ha centrado en el desarrollo de estrategias terapéuticas relacionadas con la respuesta inmunitaria o con la integridad de la barrera endotelial. El interés en los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) está relacionado con la importancia del calcio intracelular para el ciclo vital del virus, con la asociación positiva entre hipocalcemia y gravedad de la COVID-19, y con la importancia de la vasodilatación pulmonar.

Varios virus inducen un flujo aumentado de calcio a través de las membranas celulares para satisfacer sus requerimientos de este elemento; los BCC reducen la concentración de calcio intracelular y tienen (especialmente la amlodipina) efectos antiinflamatorios y anticoagulantes. El efecto inhibitorio viral ha sido comprobado en el virus de la influenza A (verapamilo), en el virus de la encefalitis japonesa (cilnidipina, manidipina) y en el virus de la fiebre hemorrágica (gabapentín).

Existen 2 clases químicas de BCC: la clase de las dihidropiridinas (DHP: nifedipina, amlodipina), y la de las no dihidropiridinas (no DHP: diltiazem, verapamilo). Varios estudios in vitro han informado que distintos BCC inhiben la replicación del SARS-CoV-2, y 2 metanálisis recientes han evaluado la asociación entre el uso de BCC y la mortalidad por COVID-19. Uno de estos metanálisis (31 estudios; 119 298 pacientes) reveló una mortalidad significativamente menor en los pacientes hipertensos con BCC (odds ratio [OR] = 0.69, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.52 a 0.91; p = 0.009). El segundo metanálisis de estudios que incluían solo pacientes hipertensos con COVID-19 (9 estudios; 18 835 pacientes) mostró reducción de la mortalidad en aquellos con BCC pre-COVID-19 (OR = 0.65, IC95%: 0.49 a 0.86).

Entre los BCC, la amlodipina pareció tener mayor efecto protector, por lo que algunos investigadores han propuesto un mecanismo adicional de acción frente al SARS-CoV-2. La esfingomielinasa ácida (EMA) juega un papel primordial en la infección viral, y son conocidas desde hace décadas las propiedades antivirales de los inhibidores funcionales de la EMA (IFEMA), entre los que se cuenta la amlodipina, incluso contra el SARS-CoV-2. Otros IFEMA son la fluvoxamina y la fluoxetina.

Los autores llevaron a cabo un estudio en una cohorte retrospectiva para analizar la tasa de mortalidad por COVID-19 en pacientes hipertensos medicados con amlodipina.

Pacientes y métodos

Los investigadores utilizaron los datos del registro International Severe Acute Respiratory and Emerging Infections Consortium (ISARIC) para pacientes con COVID-19 en un hospital de Bruselas, Bélgica. El registro incluía datos desde setiembre de 2020. El protocolo fue aprobado por el comité institucional de ética. Fueron seleccionados 350 pacientes con infección por SARS-CoV-2 confirmada por pruebas de laboratorio. Setenta y dos pacientes fallecieron durante la internación y 278 sobrevivieron hasta el alta.

Los pacientes con una prescripción a largo plazo de IFEMA al momento del ingreso fueron denominados IFEMA (+); aquellos que no recibían fármacos de este tipo al ingreso fueron denominados IFEMA (-). Los pacientes que comenzaron a recibir IFEMA después de la internación fueron considerados IFEMA (-). La comorbilidad registrada incluyó diabetes, hipertensión, enfermedad hepática crónica, enfermedad reumatológica crónica, enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular crónica (diferente de hipertensión), neoplasias malignas, enfermedad neurológica crónica, enfermedad pulmonar crónica (excepto asma), enfermedad hematológica crónica, asma, obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m²) y tabaquismo.

Se utilizaron modelos de regresión logística univariados y multivariados para evaluar los riesgos de mortalidad. Las variables con asociación significativa con la mortalidad (p < 0.05) en el análisis univariado fueron incluidas en el análisis multivariado.

Resultados

Para el presente análisis fueron incluidos 184 pacientes con hipertensión arterial (55 tratados con amlodipina, 129 tratados con otros antihipertensivos o no tratados con ninguno). Los pacientes que recibieron amlodipina a partir de su internación por COVID-19 fueron analizados dentro del grupo de 129 pacientes; en este grupo, los individuos que recibieron antihipertensivos fueron medicados con betebloqueantes (32%), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (19%), bloqueantes del receptor de angiotensina (16%), BCC (16%), IFEMA (17%) y diuréticos (13%). Un 82.2% de los pacientes recibió antibióticos, y el 10.5% fue tratado con antivirales (principalmente remdesivir). La dosis de amlodipina en el grupo de 55 pacientes con uso prolongado fue de 6.88 ± 2.65 mg/día (media ± desviación estándar).

En los primeros análisis de regresión univariada, la mortalidad del grupo de amlodipina fue del 12.73%, frente al 34.8% en el grupo sin amlodipina previa. Se halló asociación significativa entre la mortalidad y la edad, la enfermedad renal crónica, la neoplasia maligna, la demencia y la medicación con amlodipina. Las variables predictivas significativas fueron introducidas en el análisis de regresión multivariada, en el cual la enfermedad renal crónica y la neoplasia maligna confirmaron su significación estadística. En el caso de la amlodipina, la asociación del fármaco con menor mortalidad también fue significativa (OR = 0.29, IC 95%: 0.11 a 0.74; p = 0.009).

En un segundo análisis multivariado, los 55 pacientes tratados crónicamente con amlodipina fueron comparados con los 107 sujetos que no habían recibido ningún IFEMA; las tasas de mortalidad fueron, respectivamente, 12.73% y 33.64% (OR ajustado = 0.3, IC 95%: 0.11 a 0.78; p = 0.013).

Discusión y conclusiones

El principal resultado de este estudio es la relación significativa entre la medicación crónica con amlodipina y la reducción de la mortalidad en pacientes hipertensos con COVID-19. Esta asociación significativa se mantuvo después de distintos ajustes para factores de confusión. Los resultados sugieren un efecto protector de la ingesta crónica de amlodipina frente a la COVID-19.

Investigaciones previas, tanto in vitro como en pacientes, han informado el efecto antiviral de los BCC, entre ellos especialmente de la amlodipina. La amlodipina presenta una alta biodisponibilidad (alrededor del 65%), debido a un bajo cociente de extracción hepática; es metabolizada por la enzima CYP3A4, con una escasa contribución de la CYP3A5. La coadministración de inhibidores de la CYP3A4 (indinavir, ritonavir, nirmatrelvir) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la amlodipina.

La amlodipina y otros BCC reducen las concentraciones de calcio intracelular, ejercen efectos antiinflamatorios y anticoagulantes, y producen vasodilatación pulmonar y sistémica. Algunos investigadores han adelantado la hipótesis de que las reacciones inmunitarias defensivas en exceso, con puesta en marcha de los mecanismos inflamatorios y de coagulación (tormenta de citoquinas), pueden ser la principal causa de muerte en el paciente con COVID-19. Los estudios que han investigado los factores de riesgo genéticos asociados con la mortalidad por COVID-19, han informado que las variaciones alélicas en 7 polimorfismos de nucleótido único se asocian significativamente con la mortalidad por COVID-19. Estos polimorfismos están relacionados con la inflamación, la coagulación y las funciones respiratorias. La amlodipina parece tener relación con al menos 4 de estos polimorfismos.

Más allá del metabolismo del calcio, la amlodipina, en tanto que perteneciente a los fármacos del grupo IFEMA, muestra in vitro una actividad protectora contra el SARS-CoV-2 y otros virus.

Para los autores, las fortalezas de este estudio residen en la hipótesis de un efecto particular de la amlodipina, relacionado con el bloqueo de la entrada celular del calcio, con su pertenencia al grupo de los IFEMA, con su administración crónica, con la variable mortalidad como criterio principal de valoración, con la cohorte formada por pacientes hipertensos internados con COVID-19, y con el control en el análisis de numerosas variables de confusión.

Por otro lado, los autores mencionan algunas limitaciones de esta investigación: i) diseño retrospectivo; ii) pacientes provenientes de un único hospital; iii) falta de autopsias sistemáticas para confirmar la causa de muerte.

En conclusión, este estudio sugiere un efecto protector de la amlodipina sobre la mortalidad de pacientes hipertensos internados con COVID-19.