Introducción y objetivos

Este estudio no enmascarado y no aleatorizado, publicado mediante una carta al editor, tuvo el objetivo de evaluar la efectividad y la seguridad de una cuarta dosis de una vacuna mRNA (vacuna BNT162b2, Pfizer-BioNTech o vacuna mRNA-1273, Moderna) contra la COVID-19, administrada 4 meses después de una serie de 3 dosis de vacuna BNT162b2.

Participantes y métodos

Se trató de un estudio de intervención controlado, no enmascarado. Fueron considerados candidatos a ingresar al protocolo 1050 trabajadores de la salud de ambos sexos de una institución médica de Israel, enrolados previamente en la cohorte Sheba HCW COVID-19. Los criterios de inclusión fueron: (1) edad mayor de 18 años; (2) 3 dosis de vacuna BNT162b2 para COVID-19; (3) última dosis ≥ 4 meses previos); (4) serología en los 3 meses previos, con ≤ 700 unidades BAU (Binding Antibody Units); (5) respuesta de IgG > 100 con vacunación previa.

Se excluyeron los pacientes con infección previa por SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2), aquellos con antecedentes de reacciones alérgicas a la vacuna, embarazadas y los pacientes con antecedentes de miopericarditis. Los pacientes firmaron un consentimiento informado.

Del total de participantes, 154 recibieron una cuarta dosis de BNT162b2 (30 µg) y 120 participantes recibieron, una semana más tarde, mRNA-1273 (50 µg). Para cada participante vacunado fueron seleccionados 2 controles equiparados por la edad de la cohorte restante. Las visitas de seguimiento fueron llevadas a cabo los días 7, 14 y 21 posteriores a la vacunación. Se realizaron hisopados nasofaríngeos y fueron dosados los anticuerpos IgG y los anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2.

Fue calculada la incidencia acumulativa de positivización de anticuerpos, con su intervalo de confianza del 95% (IC95%). Para las comparaciones entre las 2 ramas de tratamiento fue utilizada la regresión de Poisson para calcular los valores de p y el error estándar.

Resultados, discusión y conclusiones

Después de la aplicación de la cuarta dosis, los dosajes mostraron que ambas vacunas mRNA indujeron elevación de los anticuerpos IgG y de los anticuerpos neutralizantes contra el dominio de unión del receptor para el virus SARS-CoV-2. La magnitud del incremento observado fue por un factor entre 9 y 10, con títulos más altos que los alcanzados con la tercera dosis; no se observaron diferencias significativas entre las 2 vacunas. Las concentraciones de anticuerpos, por otra parte, continuaron su disminución progresiva en el grupo control.

Tanto la vacuna BNT162b2 como la mRNA1273 indujeron un aumento de la neutralización in vivo de la variante ómicron del SARS-CoV-2, así como de otras cepas, por un factor aproximado de 10, similar al registrado con la tercera dosis. No se observaron eventos adversos mayores con la cuarta dosis, aunque la mayoría de los pacientes presentaron síntomas locales y sistémicos leves.

Globalmente, el 25% de los participantes del grupo control presentaron infección por la variante ómicron, en comparación con el 18.3% de los participantes del grupo BNT162b2 y del 20.7% de aquellos que recibieron mRNA-1273. La efectividad de la vacuna para prevenir la infección por SARS-CoV-2 fue de 30% (IC95%: -9 a 55) para la BNT162b2 y de 11% (IC95%: -43 a 44) para la mRNA-1273. La mayoría de los trabajadores sanitarios que contrajeron la enfermedad reportaron síntomas leves, tanto en el grupo de los vacunados como en el grupo control. Sin embargo, la mayoría de los participantes infectados presentaban infectividad potencial, con cargas virales relativamente altas (umbral de ciclo del gen de la nucleocápside ≤ 25). Se estimó que la efectividad de la vacuna fue más alta para la prevención de la enfermedad sintomática (43.0% para la BNT162b2 y 31.0% para la mRNA-1273).

Los autores mencionan algunas limitaciones del estudio: (i) diseño no aleatorizado y ausencia de enmascaramiento; (ii) diferencia de tiempo de una semana para el inicio del tratamiento entre los 2 grupos de intervención, con el potencial de generar sesgos, por lo que los grupos de intervención fueron analizados en forma separada, y fue utilizado un modelo de Poisson para compensar el desfasaje en el tiempo; (iii) la adhesión al protocolo fue ligeramente menor en el grupo control; (iv) no se realizó la secuenciación de los virus infectantes, por lo cual no puede tenerse certeza de la variante viral, aunque en el período del estudio todos los virus detectados fueron de la variante ómicron; (v) tamaño pequeño de la cohorte para determinar con precisión la efectividad de la vacuna.

A pesar de las limitaciones mencionadas, los autores creen que la efectividad de la vacuna fue de alrededor del 65%, y que los datos de esta investigación brindan evidencia de que la cuarta dosis de una vacuna mRNA es inmunogénica, segura y moderadamente efectiva, no tanto para prevenir la infección por SARS-CoV-2, sino especialmente para prevenir la enfermedad sintomática. La respuesta inicial observada con la cuarta dosis fue similar a la respuesta inmunitaria registrada con la tercera dosis, tanto en anticuerpos circulantes como en anticuerpos neutralizantes específicos contra la variante ómicron. De acuerdo con los datos previos que mostraban la superior respuesta de una tercera dosis en relación con una segunda dosis, los resultados del presente estudio sugieren que la máxima inmunogenicidad de las vacunas mRNA se logra con 3 dosis, y que la cuarta dosis permite restaurar la concentración de anticuerpos específicos.

En definitiva, los autores observaron una baja efectividad para prevenir la infección por SARS-CoV-2 en trabajadores de la salud sanos, así como una carga viral relativamente alta, lo que sugiere que las personas infectadas tenían capacidad de transmitir la infección. Se desconoce el efecto de una cuarta dosis en personas vulnerables y en ancianos.

En conclusión, una cuarta dosis de vacuna mRNA para el SARS-CoV-2 en trabajadores de la salud jóvenes y sanos brinda solo beneficios marginales.