La artrosis de rodilla, la artrosis de grandes articulaciones más frecuente, es una causa importante de discapacidad en todo el mundo. Las intervenciones farmacológicas orales representan las opciones terapéuticas no quirúrgicas de primera línea para pacientes con artrosis de rodilla; las guías vigentes recomiendan un abordaje escalonado basado en la eficacia de los distintos agentes para el alivio del dolor y el riesgo de efectos adversos gastrointestinales y de otras manifestaciones secundarias. No obstante, la selección del mejor tratamiento para cada enfermo no suele ser sencilla, debido a que las recomendaciones acerca del uso de paracetamol, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) 2, antiinflamatorios no esteroides (AINE) y opioides difieren considerablemente entre sí. Por ejemplo, las guías de la American Academy of Orthopedic Surgeons (AAOS) no son concluyentes para el uso de paracetamol, mientras que esta forma de tratamiento es recomendada de manera condicional por la OA Research Society International (OARSI), el American College of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheumatism (EULAR).

Asimismo, las recomendaciones para el uso de AINE y tramadol tampoco son homogéneas en las diferentes guías. Existen diversas revisiones sistemáticas de eficacia comparada de intervenciones farmacológicas para la artrosis de rodilla; si bien en algunas se comparan paracetamol y AINE o AINE y tramadol, no se dispone de comparaciones directas para los tres agentes. Además, estas recomendaciones presentan una limitación adicional ya que solo consideran algunos AINE y no incluyen otros fármacos comúnmente utilizados en ciertas regiones geográficas, como Asia.

Por su parte, el alivio del dolor, habitualmente valorado con escalas analógicas de 10 mm, podría depender de la gravedad de la artrosis de rodilla, en términos del dolor subjetivo valorado por el paciente y el estado objetivo de la enfermedad (radiológico), determinado por el profesional. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue determinar las eficacias relativas de las intervenciones farmacológicas orales utilizadas en pacientes con artrosis de rodilla, por medio de la evaluación de numerosos tratamientos analgésicos y de la consideración del estado basal objetivo y subjetivo de la enfermedad.

Métodos

Para la presente revisión sistemática y metanálisis en red de intervenciones farmacológicas para la artrosis de rodilla se siguieron las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Extension for Network Meta-analysis (PRISMA-NMA).

Los artículos publicados hasta el 24 de junio de 2016 se identificaron mediante búsquedas en Medline, Embase y el Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Se consideraron los AINE incluidos en revisiones sistemáticas previas (diclofenac, ibuprofeno, naproxeno, celecoxib), y el paracetamol y el tramadol como intervenciones de comparación. También se consideraron otros 16 fármacos comúnmente utilizados por estos pacientes: aceclofenac, acemetacina, dexibuprofeno, etodolac, etoricoxib, indometacina, lornoxicam, loxoprofeno, ácido mefenámico, meloxicam, nimesulida, piroxicam, sulindac, talniflumato, tiaramida y zaltoprofeno.

Solo se consideraron estudios clínicos controlados y aleatorizados, realizados con seres humanos, con artrosis de rodilla clínicamente confirmada según los criterios del ACR o según los hallazgos en la radiografía (grado 1 o más alto de la clasificación de Kellgren y Lawrence [KL]), con enfermedad de 6 semanas de duración como mínimo, y con tratamiento con al menos un par de las intervenciones mencionadas. Además, los artículos debían aportar información acerca de alguno de los criterios de valoración para la presente revisión, entre ellos el criterio principal de valoración, es decir el dolor valorado con la subescala de dolor del Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC), y los criterios secundarios, como el dolor evaluado con escalas visuales analógicas o escalas numéricas; la función física de la articulación, valorada con la subescala del WOMAC; el índice de Lequesne, o la rigidez articular determinada con el WOMAC. En los estudios con pacientes con otras formas de artrosis, los datos para la artrosis de rodilla se debían haber informado por separado. Se tuvieron en cuenta el tamaño de la muestra, la intervención (dosis y duración del tratamiento), las características de los pacientes (edad, sexo, duración promedio de la enfermedad, dolor basal), los criterios de inclusión, la duración del seguimiento, el criterio de valoración aplicado, la evolución a las 6 semanas, el porcentaje de pacientes que no pudo ser controlado durante el seguimiento y el porcentaje de enfermos que interrumpió el estudio por falta de eficacia u otros motivos. Se estimaron las diferencias promedio estandarizadas (DPE) para los cambios, desde el inicio hasta la sexta semana, en los puntajes de dolor del WOMAC, en las escalas visuales analógicas o en el WOMAC total, la función física y la rigidez. Se calculó la g de Hedges para las DPE y se estimó el riesgo de sesgo. Las DPE se sintetizaron y analizaron con modelos de efectos aleatorios bayesianos, para contemplar la heterogeneidad clínica y metodológica entre los estudios. Se estimaron los intervalos creíbles del 95% (ICr 95%), según la clase terapéutica, y la dosis diaria del tratamiento. Los parámetros también se estimaron con algoritmos de Montecarlo con cadenas de Markov. Se compararon las características basales, entre ellas la edad, la gravedad de la enfermedad y su duración; el sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo, pruebas de Egger, el método de Orwin Fail-Safe N y el método de ajuste y relleno de Duval-Tweedie para cada comparación directa.

Se determinaron los efectos de diversas covariables, como las interrupciones por falta de eficacia, el tamaño de la muestra y la duración promedio de la artrosis de rodilla en modelos de metarregresión. Asimismo, se realizaron análisis por subgrupos en función del estado basal de dolor (elevado, en presencia de ≥ 60 mm en el WOMAC, en la escala visual analógica o en la escala numérica; o bajo, con < 60 mm), la gravedad radiológica de la artrosis (leve o moderada [grados 1 a 3 de KL), y en función de la inclusión o no de poblaciones asiáticas. También se analizaron por separado los estudios con duración del seguimiento de ≥ 8 semanas, de modo de considerar la eficacia a largo plazo, y los estudios con ≥ 100 pacientes por grupo para minimizar el riesgo de sesgo atribuible a los trabajos con efectos reducidos.

Resultados

Se identificaron 4067 estudios, 3640 de los cuales fueron inicialmente excluidos por diversos motivos; otros 383 fueron excluidos en un paso posterior, de modo que 44 ensayos con 19 045 pacientes fueron aptos para el presente metanálisis en red.

Debido a que los criterios de valoración difirieron según los estudios, los números de trabajos que contribuyeron en los análisis fueron los siguientes: 32 estudios con 16 230 participantes aportaron datos acerca del dolor en el WOMAC, 31 estudios con 15 272 enfermos aportaron información para la función articular en el WOMAC Function, 24 trabajos con 11 686 fueron útiles para la valoración de la rigidez en el WOMAC, 21 investigaciones con 9762 enfermos se incluyeron en los análisis del WOMAC total, y 25 estudios con 9742 enfermos se consideraron para la valoración del dolor con escalas visuales analógicas. En 5 de 44 estudios se incluyeron pacientes asiáticos (4 se realizaron en países de Asia y 1 se llevó a cabo en los Estados Unidos, pero solo con pacientes asiáticos).

La edad promedio de los participantes estuvo entre 52.4 y 71.5 años; los porcentajes analizados de mujeres fueron de entre 39.3% y 100% (mediana de 67.4%). El riesgo de sesgo fue variable según los dominios.

En 32 estudios con 16 230 pacientes se comparó la eficacia de los tratamientos con la subescala de dolor del WOMAC. En comparación con placebo, las DPE estuvieron entre -0.69 (ICr 95%: -2.60 a 1.21) para el tratamiento menos eficaz (tramadol) y -2.30 (ICr 95%: -4.68 a 0.03) para el tratamiento más eficaz (etoricoxib).

Todos los tratamientos se asociaron con mejoras clínicamente significativas; respecto de los valores de inicio, los cambios estuvieron entre -18.29 (ICr 95%: -28.1 a -8.46) para placebo, y -20.6 (ICr 95%: -30.67 a -10.49) para etoricoxib.

El etoricoxib se ubicó en el mejor lugar para la mejoría del dolor en el WOMAC (P [mejor] = 0.43), seguido por naproxeno (P [mejor] = 0.12), paracetamol (P [mejor] = 0.04) y celecoxib (P [mejor] = 0.02).

En el análisis por subgrupos según el estado basal de dolor, las 4 mejores intervenciones farmacológicas fueron etoricoxib, celecoxib, aceclofenac y meloxicam/aceclofenac, en el grupo de pacientes con dolor basal elevado (19 ensayos), y tramadol, celecoxib, diclofenac y paracetamol en el grupo con dolor basal bajo (8 estudios).

En el análisis por tipo terapéutico, el paracetamol, el tramadol y los AINE fueron superiores al placebo y tuvieron probabilidades similares de ocupar el mejor lugar en la escala, para el alivio del dolor en el WOMAC. En el análisis en el cual se consideraron los grados 1 a 3 de la clasificación de KL (6 estudios), el naproxeno, el celecoxib, el meloxicam o el paracetamol y el tramadol fueron los agentes de mayor eficacia. El análisis por subgrupos según la inclusión de pacientes asiáticos mostró resultados similares, aunque no todas las intervenciones se incluyeron en todos los subgrupos. El etoricoxib, seguido por el celecoxib, ocupó el primer lugar en el ranking, tanto en los estudios con sujetos asiáticos como en aquellos sin pacientes asiáticos.

Al considerar la eficacia según las dosis diarias no se observaron tendencias lineales, aunque la probabilidad de que un fármaco fuese catalogado como la mejor intervención fue más alta con celecoxib en la dosis diaria más alta de 400 mg.

Al considerar el dolor valorado en escalas visuales analógicas, los mejores lugares fueron ocupados por meloxicam > diclofenac > piroxicam > aceclofenac > paracetamol > aceclofenac o meloxicam > naproxeno, celecoxib, tramadol, placebo.

Los 4 mejores tratamientos, en términos de los puntajes totales del WOMAC, fueron aceclofenac, naproxeno, meloxicam o aceclofenac y diclofenac. Los mejores tratamientos para la función y la rigidez en las subescalas del WOMAC fueron el aceclofenac > meloxicam o aceclofenac > etoricoxib > tramadol, y etoricoxib > aceclofenac > meloxicam o aceclofenac > celecoxib.

En el análisis de sensibilidad de 19 ensayos con ≥ 8 semanas de seguimiento y con 28 ensayos con ≥ 100 pacientes asignados de manera aleatoria por grupo, muchas intervenciones fueron superiores a placebo; los resultados para todos los criterios de valoración fueron similares a los obtenidos en los análisis principales. Sin embargo, ninguno de los coeficientes de regresión de la metarregresión para el dolor en el WOMAC, el dolor en las escalas visuales analógicas, el puntaje total del WOMAC, la función en el WOMAC y la rigidez en el WOMAC fue significativo. No se observaron discrepancias significativas entre las estimaciones directas y las indirectas. No se observó sesgo de publicación.

Conclusión

El objetivo de la presente revisión sistemática con metanálisis fue determinar la eficacia relativa de las intervenciones orales farmacológicas para pacientes con artrosis de rodilla.

El análisis de 44 estudios mostró que el etoricoxib ocupó el mejor lugar en el ranking en relación con la mejoría del dolor en el WOMAC, con una probabilidad de ser el mejor de 0.43, seguido por el naproxeno (p = 0.12), el paracetamol (p = 0.04) y el celecoxib (p = 0.02). Las tres mejores intervenciones fueron el etoricoxib, el celecoxib y el aceclofenac en el grupo de dolor más intenso, y el tramadol, el celecoxib y el diclofenac en el grupo de menos dolor. En conclusión, los resultados del presente estudio indican que el etoricoxib, el celecoxib y el aceclofenac tienen las probabilidades más altas de mejorar el dolor valorado con el WOMAC. Sin embargo, la eficacia en términos de la mejoraría de los síntomas de la artrosis de rodilla podría variar según la intensidad basal del dolor y los hallazgos radiográficos. Además de la eficacia, los perfiles de seguridad gastrointestinal y cardiovascular, la intensidad basal del dolor y el estado radiográfico son aspectos que deben ser tenidos muy en cuenta en el momento de seleccionar el agente óptimo para cada paciente con artrosis de rodilla.