Introducción 

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica que se inicia en el recto y se extiende en forma proximal. Evoluciona con recaídas y remisiones, con brotes intermitentes de actividad de la enfermedad. Uno de los fármacos más antiguos empleados son los 5-aminosalicilatos (5-ASA). La sulfasalazina se asociaba con varios efectos adversos, lo que se modificó en la década de 1980 con la introducción de mesalazina, sin la fracción sulfapiridina asociada con dichos efectos adversos. Los 5-ASA sin la fracción sulfapiridina constituyen, desde entonces, la base del tratamiento para la inducción de remisión en la CU leve a moderada, así como para la prevención de recaídas. Los 5-ASA pueden administrarse tanto por vía oral como tópica. Los resultados de metanálisis previos mostraron que la administración de 5-ASA por vía oral, tópica y combinada es eficaz para la inducción de la remisión de la CU y la prevención de la recaída. Asimismo, los resultados sugieren que dosis más elevadas de 5-ASA por vía oral resultan más eficaces para la inducción de la remisión y prevención de la recaída, que la combinación de 5-ASA por vía oral y tópica es más eficaz en comparación con el tratamiento solo por vía oral para la inducción de la remisión, y que la administración tópica es más eficaz que la oral para la prevención de la recaída en la enfermedad inactiva. Las guías actuales recomiendan 5-ASA por vía tópica para la proctitis activa, y la terapia combinada para la colitis izquierda leve a moderada y la enfermedad más extensa. La CU extensa leve a moderada puede tratarse con dosis estándar de mesalazina (2 a 3 g/día) o balsalazida para inducir remisión. Con respecto a la prevención de la recaída, las guías europeas recomiendan mesalazina rectal para mantenimiento en casos de proctitis, y como alternativa en la colitis izquierda. El tratamiento combinado está indicado para mantenimiento como segunda línea. 

Los autores realizaron un metanálisis en red para evaluar la eficacia de 5-ASA (mesalazina y balsalazida) por vía oral, tópica o combinada, comparados entre sí y con placebo, para la inducción de la remisión de la CU activa y la prevención de la recaída en la CU quiescente. 

Métodos 

Los autores realizaron una búsqueda en Medline (1946 a 2020), Embase (1947 a 2020), el registro Cochrane central de estudios controlados y el registro Cochrane de estudios sobre enfermedades inflamatorias intestinales. Además, llevaron adelante una búsqueda de conferencias entre 2006 y 2020 para identificar estudios publicados solo en forma de resúmenes. 

Fueron incluidos los estudios aleatorizados y controlados que evaluaran la eficacia de 5-ASA oral, tópico o combinado frente a cada uno y frente a placebo, en adultos con CU activa o quiescente. La duración del tratamiento debía ser de al menos 14 días para la inducción de la remisión en la CU activa, y de al menos 6 meses para la prevención de la recaída en la CU quiescente. Fueron incluidas investigaciones con cualquier dosis de 5-ASA. Los criterios de valoración primarios fueron la eficacia de 5-ASA por vía oral, tópica o combinados, frente a cada uno y a placebo, respecto del fracaso de lograr la remisión de la CU activa o la recaída en la CU quiescente. Los autores clasificaron las dosis de 5-ASA por vía oral de mesalazina como bajas a aquellas < 1.6 g/día, dosis estándar a aquellas entre 1.7 y 3.2 g/día, y dosis altas a las > 3.3 g/día. Para la balsalazida por vía oral, se consideraron dosis bajas a las < 4.5 g/día, y dosis estándar a aquellas > 4.6 g/día. 

Resultados 

La búsqueda bibliográfica permitió identificar 18 314 citas, de las cuales los autores excluyeron 18 135 de acuerdo con el título y el resumen. De estos, los autores identificaron 181 artículos que consideraron relevantes. En total, 69 de estos artículos, sobre 67 estudios aleatorizados controlados que incluyeron 11 733 pacientes con CU, cumplieron los criterios de elegibilidad. Los autores encontraron 43 estudios publicados en 45 artículos que compararon la eficacia de 5-ASA por vía oral y tópica con cada uno y con placebo para inducir la remisión de CU activa, y 24 estudios que evaluaron la eficacia para prevenir la recaída de la CU quiescente. Posteriormente, 4 de estos trabajos fueron excluidos.

Cuarenta estudios informaron la eficacia de 5-ASA en la inducción de la remisión de la CU activa. Trece ensayos reclutaron > 50% de pacientes con colitis izquierda y colitis extensa, 16 incluyeron > 50% de pacientes con proctitis y proctosigmoiditis y 6 estudios incluyeron igual número de individuos con colitis izquierda y colitis extensa o proctitis y proctosigmoiditis.  

Un total de 25 trabajos sobre remisión clínica y endoscópica incluyeron 4800 pacientes, de los cuales 3979 fueron asignados al azar a recibir tratamiento. La mesalazina tópica, la combinación de tópica y oral, las dosis orales elevadas, las dosis orales estándar y la balsalazida en dosis estándar resultaron significativamente más eficaces que placebo, pero la mesalazina tópica y la combinación de mesalazina tópica y oral tuvieron el primer y segundo lugar, respectivamente. Las dosis bajas de mesalazina y de balsalazida no resultaron más eficaces frente al placebo. Tanto la mesalazina tópica como la combinación de mesalazina oral y tópica fueron superiores, en comparación con los demás tratamientos. Las dosis elevadas de mesalazina fueron superiores a las dosis bajas y estándar del fármaco. 

Los autores encontraron 17 estudios sobre remisión clínica y endoscópica, con > 50% de pacientes con colitis izquierda o extensa y 8 trabajos con > 50% de pacientes con proctitis y proctosigmoiditis. El primer lugar resultó para la dosis estándar de balsalazida; el segundo, para la combinación de mesalazina tópica y oral, y en tercer término, las dosis altas de mesalazina oral; la mesalazina tópica y en dosis bajas fueron mejores que el placebo. Con respecto a la sigmoiditis y la proctosigmoiditis, el primer lugar fue para la mesalazina tópica, y fue superior a las dosis altas y estándar de mesalazina. 

Los autores encontraron 25 estudios sobre la inducción de la remisión clínica luego del tratamiento con 5-ASA, que incluyeron 4559 pacientes, de los cuales 3696 fueron aleatorizados a tratamiento activo. La combinación de mesalazina oral y tópica, la mesalazina tópica, las dosis elevadas de mesalazina, las dosis estándar de balsalazida y las dosis estándar de mesalazina resultaron significativamente más eficaces que el placebo. El primer lugar fue para la combinación de mesalazina oral y tópica, y el segundo, para la mesalazina tópica. En contraste, las dosis bajas de balsalazida y de mesalazina no fueron más eficaces que el placebo. La combinación de mesalazina oral y tópica fue superior a las dosis estándar y a las dosis bajas de mesalazina, y la mesalazina tópica fue superior a los demás tratamientos activos, con excepción de las dosis bajas de balsalazida. Las dosis altas de mesalazina resultaron superiores a las dosis bajas. 

En un análisis de subgrupos con > 50 pacientes con colitis izquierda o extensa, el primer lugar fue para la combinación de mesalazina oral y tópica. La combinación de mesalazina oral y tópica fue superior al resto de los tratamientos activos, con excepción de la mesalazina tópica o en dosis altas. En subgrupos de pacientes con proctitis y proctosigmoiditis, el primer lugar resultó para la mesalazina tópica y fue el único tratamiento eficaz frente al placebo. La mesalazina tópica fue superior al resto de los tratamientos, con excepción de la combinación de mesalazina oral y tópica y las dosis bajas de balsalazida. 

En cuanto a los 23 estudios con 3408 pacientes respecto del fracaso para lograr la remisión endoscópica, la combinación de mesalazina oral y tópica, la mesalazina tópica, y las dosis estándar y altas de mesalazina resultaron significativamente más eficaces que el placebo, pero la combinación de mesalazina oral y tópica y la mesalazina tópica fueron las más eficaces frente al placebo en 4 y 11 estudios controlados, respectivamente. En tercer lugar se ubicó la mesalazina en dosis altas, en 10 estudios. Tanto la combinación de mesalazina oral y tópica como la mesalazina tópica fueron superiores al resto de los tratamientos, excepto las dosis altas de mesalazina. Las dosis altas de mesalazina fueron superiores a las dosis bajas. En estudios con > 50% de los pacientes con colitis izquierda o extensa, el primer lugar fue para la combinación de mesalazina oral y tópica, el segundo para la mesalazina tópica, mientras que el tercero fue para las dosis altas de mesalazina. La combinación de mesalazina oral y tópica y las dosis altas de mesalazina fueron superiores a dosis bajas de este fármaco. En estudios con > 50% de pacientes con proctitis y proctosigmoiditis, la calificación de las terapias fue idéntica. 

Un total de 23 estudios controlados aportaron datos respecto de la eficacia de 5-ASA en la recaída de la actividad de la enfermedad en la CU quiescente, con un total de 4224 pacientes, de los cuales 3489 estaban asignados a tratamiento activo. Todos los tratamientos, excepto las dosis estándar o bajas de balsalazida, fueron más eficaces que el placebo. El primer lugar fue para la combinación de mesalazina tópica y oral, seguido por mesalazina en dosis altas y luego por la mesalazina tópica. El tratamiento combinado fue superior a la mesalazina y la balsalazida en dosis bajas. 

Discusión 

En la presente revisión sistemática y metanálisis en red, los autores compararon la eficacia de 5-ASA por vía oral, tópica o combinada, tanto entre sí como frente a placebo, respecto del fracaso para lograr la remisión en la CU activa, así como la recaída de la actividad de la CU. Con respecto al fracaso de la inducción de la remisión de la CU activa, los autores demostraron que la combinación de mesalazina oral y tópica obtuvo el primero o el segundo lugar, en comparación con otras formas de mesalazina, en particular en estudios con > 50% de pacientes con colitis izquierda y extensa. La mesalazina tópica obtuvo el primer lugar para la mayoría de los estudios con > 50% de pacientes con proctitis y proctosigmoiditis. En la mayoría de los análisis, la dosis alta de mesalazina oral obtuvo el tercer lugar. Con respecto al criterio de valoración más riguroso, la remisión clínica y endoscópica, la mesalazina oral en dosis altas resultó superior a las dosis estándar y bajas del fármaco. Con respecto a la recaída de la enfermedad activa, la combinación de mesalazina oral y tópica obtuvo el primer lugar respecto de la eficacia, la mesalazina oral en dosis altas el segundo, y la mesalazina tópica el tercero. En pacientes con proctitis y proctosigmoiditis, la mesalazina tópica fue el único tratamiento superior al placebo para la prevención de la recaída. En general, los 5-ASA fueron seguros y bien tolerados. 

En resumen, el presente metanálisis en red apoya las recomendaciones del empleo de 5-ASA combinados para la inducción de la remisión en la CU leve a moderada izquierda o extensa, así como las terapias tópicas en la proctitis y la proctosigmoiditis. Sin embargo, las dosis altas de mesalazina por vía oral fueron más eficaces que la terapia combinada para la enfermedad izquierda o extensa.