Introducción

El coronavirus 2 que produce el síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) es el agente causal de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 11 de marzo de 2020. En aproximadamente el 80% de los casos, la COVID-19 es leve, en casi el 15% es grave y en el 5% restante, crítica (insuficiencia respiratoria, shock séptico e insuficiencia multiorgánica). Entre los factores de riesgo asociados con formas graves se describieron la hipertensión, la diabetes, la obesidad y la edad superior a 75 años; y entre las diversas causas de morbilidad y mortalidad, a las coinfecciones. Las micosis que coinfectan a los pacientes con COVID-19 descritas son fungemias por Candida sp., aspergilosis invasiva, micosis sistémicas endémicas y neumocitosis. La infección fúngica invasiva (IFI), con frecuencia es subdiagnosticada. Las características agresivas del virus SARS-CoV-2 en el tejido pulmonar y las grandes lesiones alveolointersticiales bilaterales aumentan la susceptibilidad a presentar una IFI. Según los autores, se desconoce el impacto de la coinfección micótica en los desenlaces y la mortalidad de la COVID-19 en Argentina. El objetivo de este estudio fue presentar la incidencia de las coinfecciones fúngicas en la COVID-19, en un hospital especializado en enfermedades infecciosas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Se describieron la metodología diagnóstica, el tratamiento y los desenlaces de las distintas coinfecciones micóticas, así como las características en los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o sin ella.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo, observacional y descriptivo en el cual se analizaron las historias clínicas de los enfermos mayores de 18 años con micosis pulmonares o sistémicas y diagnóstico de COVID-19, atendidos en el Hospital de Infecciosas Francisco J. Muñiz entre el 1 de abril y el 30 de septiembre de 2020. El diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 se realizó por reacción en cadena de la polimerasa en el hisopado nasofaríngeo. Se analizaron las diferencias en los pacientes con infección por VIH o sin ella.

Resultados

Durante el período de estudio se internaron 2837 pacientes, de los cuales 2287 tuvieron diagnóstico confirmado de COVID-19. Dieciocho pacientes presentaron infecciones fúngicas pulmonares o sistémicas: 8 candidemias, 5 criptococosis meníngeas, 2 histoplasmosis, 2 aspergilosis invasivas agudas probables (API) y 1 aspergilosis pulmonar crónica (APC). Catorce enfermos requirieron ingreso a unidades de cuidados intensivos (UCI) durante la internación, y 7 fallecieron.

Doce personas fueron de sexo masculino, y la mediana de la edad fue 45 años (22-70 años). Nueve pacientes tuvieron infección por VIH, 5 hipertensión, 5 diabetes y 4, obesidad. Los factores de riesgo para COVID-19 grave –como la diabetes, la obesidad y la hipertensión–, fueron estadísticamente más frecuentes en enfermos sin infección por VIH. Los individuos sin infección por VIH tuvieron mayor frecuencia de neumonías relacionadas con SARS-CoV-2. Los valores de eritrosedimentación (ERS), proteína C-reactiva (PCR), ferritina y dímero D fueron similares en los pacientes con infección por VIH y los que no la presentaron.

Con relación a las 8 candidemias, en 4 se aisló C. parapsilosis, en 3 C. albicans y en 1, C. pelliculosa; en 2 se realizó el diagnóstico el día del fallecimiento. Los 6 pacientes restantes presentaron un desenlace favorable.

Respecto a las histoplasmosis, uno de los casos se diagnosticó por visualización de levaduras de Histoplasma capsulatum en el examen directo con tinción de Giemsa del esputo, y presentó el antígeno urinario de galactomanano de histoplasma positivo. El otro caso se diagnosticó por detección de anticuerpos de H. capsulatum (contrainmunoelectroforesis) y, además, tuvo PCR específica positiva en sangre y antígeno urinario positivo.

Las API se diagnosticaron por detección de antígeno galactomanano de Aspergillus en suero por técnica inmunoenzimática, ambos con curva ascendente en 2 determinaciones, con intervalo de 48 horas. Estos enfermos presentaron neumonías bilaterales graves y se encontraban con asistencia ventilatoria mecánica. No recibieron antifúngicos debido a que fallecieron el día del diagnóstico. Tanto las candidemias como las aspergilosis invasivas agudas se diagnosticaron durante la internación prolongada en UCI; en cambio, la aspergilosis crónica se diagnosticó antes de la infección viral. En las criptococosis y la histoplasmosis el diagnóstico de COVID-19 se realizó antes, durante o después de la infección fúngica. En la Figura 1 se presentan los días transcurridos entre el diagnóstico de COVID-19 y el de las micosis.

De los 9 enfermos con infección por VIH, 5 presentaron criptococosis, 2 histoplasmosis y 2 fungemias por Candida sp. La mediana de la edad de estos pacientes fue de 35 años (22-56 años), con una mediana para los linfocitos T CD4+ de 13 células/μl. Solo 2 casos presentaron neumonía compatible con la infección por SARS-CoV-2. Ocho enfermos ya conocían su inmunodeficiencia, pero ninguno estaba bajo tratamiento antirretroviral. Los 5 pacientes con meningitis por Cryptococcus tuvieron antigenorraquias muy elevadas, evaluadas por aglutinación de partículas de látex, y 3 de ellos fallecieron.    

Discusión y conclusión  

Comentan los autores que se desconoce la relación de la COVID-19 con las enfermedades micóticas. La pandemia debida a influenza A entre 2009 y 2010, se vinculó sustancialmente con casos de API aguda. Los casos de API relacionada con la COVID-19 se describieron en diversos países, con alta prevalencia en Italia y Francia, y baja en España.

Se estima que alrededor del 5% al 30% de los pacientes con COVID-19 se enferman críticamente y requieren internación en UCI. Los enfermos internados en UCI, especialmente los que requieren asistencia ventilatoria mecánica, tienen mayor riesgo de presentar infecciones bacterianas o fúngicas. La COVID-19 grave se asocia con desregulación inmune, con liberación de citoquinas que contribuyen con la enfermedad pulmonar, la proliferación microbiana pulmonar y las infecciones subsiguientes. Se encontró que los pacientes gravemente enfermos con COVID-19 tienen niveles más elevados de citoquinas proinflamatorias (interleuquina [IL]-1, IL-2, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa) y antiinflamatorias (IL-4, IL-10), menos expresión de interferón gamma CD4 y menos células CD4 y CD89. Esta grave situación clínica aumenta el riesgo de IFI, como API, candidiasis invasora o neumonía por Pneumocystis jirovecii. En la serie presentada, no se encontraron casos de neumonía por P. jirovecii, probablemente debido a que el diagnóstico de esta enfermedad se realiza en muestras de lavado broncoalveolar, cuya obtención fue baja debido al riesgo para el personal de la salud.

Por otro lado, se destaca que menos se sabe aún de la respuesta inmune en los pacientes con infección por VIH y COVID-19 y los desenlaces de la enfermedad. Los estudios sobre el tema presentaron contradicciones y limitaciones metodológicas. Algunos autores postularon que la inmunosupresión y los recuentos disminuidos de células CD4+ podrían actuar como un factor de protección, debido a que se reduce la posibilidad de presentar la tormenta de citoquinas observada en pacientes con COVID-19. Otros investigadores encontraron un peor desenlace en los enfermos con infección por VIH, en comparación con los seronegativos, o no demostraron diferencias entre los grupos. En esta serie se encontró que los factores de riesgo para COVID-19 grave, como la diabetes, la obesidad y la hipertensión, fueron estadísticamente más frecuentes en enfermos sin infección por VIH. El hecho de que los enfermos sin infección por VIH tuvieron mayor frecuencia de neumonías por SARS-CoV-2, podría relacionarse con la teoría que indica que una respuesta inmunológica exagerada parece ser perjudicial. En este análisis se encontró que todos los pacientes con infección por VIH tenían una respuesta inmunológica celular deficiente debido al bajo recuento de células T CD4+. No obstante, solo 2 enfermos presentaron una neumonía compatible con infección por SARS-CoV-2, lo cual avala esa teoría. Los parámetros inflamatorios inespecíficos, como PCR, ERS, ferritina y dímero D, no difirieron entre los pacientes con infección por VIH o sin ella; no obstante, no se contó con la posibilidad de cuantificar los niveles de citoquinas. Los pacientes con infección por VIH no reunieron los criterios de gravedad para COVID-19, pero se encontraban sin tratamiento antirretroviral, con muy bajos recuentos de linfocitos T CD4+, lo cual aumentó el riesgo de las micosis oportunistas habituales en estos enfermos. Se suma a esto el retraso en la consulta debido a la pandemia.

En otros casos, la COVID-19 llevó a una internación prolongada y esta constituyó un factor de riesgo para desencadenar las fungemias por Candida sp. Otro factor de riesgo a considerar es el uso de pulsos de corticoides, que se utilizan en el síndrome de liberación de citoquinas o tormenta de citoquinas. En este síndrome, el aumento de los niveles de factor de necrosis tumoral alfa y algunas citoquinas –como IL-1, IL-1B e IL-17– se asocian con edema alveolar, edema intersticial, fiebre y, a largo plazo, fibrosis pulmonar, lo cual podría facilitar la progresión de la mayoría de las infecciones fúngicas que ingresan por la vía respiratoria.    

Los 3 enfermos fallecidos con criptococosis meníngea tenían títulos de antigenorraquia muy elevados, que suele observarse en los pacientes que retrasan la consulta. La consulta tardía se relaciona directamente con carga fúngica elevada en el líquido cefalorraquídeo y, frecuentemente, con hipertensión endocraneana, que se asocian con un muy mal pronóstico. Por ello, los autores creen que el deceso se relacionó con la criptococosis meníngea con enfermedad avanzada y no con la COVID-19.

La mortalidad observada en pacientes con candidemias y COVID-19 es muy similar a la registrada en candidemias no asociadas con el coronavirus registradas en Chile, e inferior a la descripta por el grupo latinoamericano de micosis invasoras.

Respecto a las aspergilosis, el enfermo con la forma crónica intracavitaria, a pesar de padecer COVID-19, presentó un desenlace favorable. En cambio, las formas invasoras fueron mortales.

Conclusiones

En conclusión, la coinfección por micosis pulmonares o sistémicas en la COVID-19 fue inferior al 1% en la muestra analizada. La internación prolongada en UCI facilitó las fungemias por Candida sp., mientras que los casos de histoplasmosis y criptococosis parecen relacionarse con la enfermedad avanzada por VIH y no con la COVID-19.

Los enfermos con un gran componente inflamatorio basal, con neumonía grave por SARS-CoV-2, se asociaron con micosis invasoras en mayor medida que los pacientes con infección por VIH con niveles disminuidos de linfocitos T CD4+.