Introducción

El síndrome de liberación de citoquinas, con aumento de los niveles séricos de interleuquina (IL), 6 se asocia con daño multiorgánico y muerte en la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés). Hasta octubre de 2020, la evidencia acumulada de certeza moderada, con los datos de estudios clínicos aleatorizados, indicaba que tocilizumab (un antagonista del receptor de IL-6) reduce el riesgo de necesidad de asistencia ventilatoria mecánica en pacientes internados por COVID-19, sin afectar la mortalidad a corto plazo. En el presente artículo se comunican los resultados de la primera actualización de la revisión sistemática con actualización continua para la eficacia y la seguridad del tratamiento con tocilizumab en pacientes internados con COVID-19.

Materiales y métodos

Se identificaron los artículos publicados hasta 24 de febrero de 2021; se aplicó la misma metodología usada en la revisión sistemática previa. Para la presente actualización se incluyen, también, estudios de observación realizados hasta enero de 2021. Los artículos publicados entre 9 de octubre de 2020 y 24 de febrero de 2021 se identificaron mediante búsquedas en Ovid MEDLINE(R) y Epub Ahead of Print, In-Process & Other Non-Indexed Citations, Ovid Embase, Ovid Cochrane Central Register of Controlled Trials, Ovid Cochrane Database of Systematic Reviews, Web of Science, Scopus up, y Google. Se incluyeron estudios clínicos controlados y aleatorizados y ensayos de observación con riesgo de sesgo bajo a moderado. Se analizaron los efectos del tratamiento con tocilizumab respecto de placebo o los cuidados habituales en pacientes internados por COVID-19. En los estudios clínicos controlados y aleatorizados se estimaron los risk ratios (RR) crudos globales con modelos de efectos aleatorios; la heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico I².  La certeza de la evidencia se determinó con el sistema GRADE.

Resultados

Se analizaron 1600 resúmenes adicionales de publicaciones con revisión por pares. Se identificaron 8 estudios clínicos aleatorizados multicéntricos, uno de los cuales se interrumpió de manera prematura por posible ineficacia (RCT-TCZ-COVID-19), otro por posibles beneficios (REMAP-CAP) y un tercero por posibles daños (TOCIBRAS).

Tres estudios clínicos aleatorizados incluyeron un porcentaje de pacientes con COVID-19 grave, mientras que en los restantes se incluyeron pacientes con COVID-19 moderada a grave. En tres estudios (RECOVERY, RCT-TCZ-COVID-19 y TOCIBRAS), para el reclutamiento se requirió la presencia de marcadores inflamatorios (proteína C-reactiva) elevados. En todos los estudios clínicos aleatorizados se utilizó tocilizumab en dosis de 8mg/kg y en 6 se permitió la administración de una segunda dosis, en los pacientes que no respondieron a la primera.

La mediana de días desde el inicio de los síntomas de COVID-19 hasta la primera dosis de tocilizumab estuvo entre 7 y 11 días.

El porcentaje de pacientes tratados simultáneamente con corticoides fue bajo (8 a 36%) en los estudios RCT-TCZ-COVID-19, CORIMUNO-TOCI, BACC Bay Tocilizumab, y COVACTA. La mayoría de los enfermos de los estudios RECOVERY, EMPACTA, REMAP-CAP y TOCIBRAS recibieron corticoides de manera simultánea (> 69%).

Se identificaron 10 estudios adicionales de cohorte. Un total de 28 trabajos de cohorte, con riesgo moderado de sesgo, refirieron los efectos estimados ajustados para la mortalidad. En todos los estudios se analizaron pacientes con COVID-19 internados con enfermedad de gravedad variable.

Los 8 estudios clínicos aleatorizados con 6311 pacientes evaluaron los efectos del tratamiento con tocilizumab sobre la mortalidad a corto plazo; el RR global fue de 0.91 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.78 a 1.07, I² para la heterogeneidad = 25%).

Sólo en los estudios REMAP-CAP y RECOVERY, en los cuales la mayoría de los pacientes recibieron corticoides de manera concomitante, se observaron reducciones del riesgo de mortalidad a los 30 días entre los pacientes tratados con tocilizumab, con RR de 0.74 (IC 95%: 0.59 a 0.93) y 0.89 (IC 95%: 0.81 a 0.97), respectivamente.

Siete estudios clínicos aleatorizados con 5391 pacientes evaluaron los efectos de tocilizumab sobre el riesgo de asistencia ventilatoria mecánica; el RR global fue de 0.84 (IC 95%: 0.76 a 0.93), I² = 0%, con número necesario para tratar de 20 (IC 95%: 14.3 a 33.3).

Ocho estudios clínicos aleatorizados con 5340 pacientes evaluaron los efectos de tocilizumab sobre el criterio de valoración integrado de evolución clínica desfavorable; el RR global fue de 0.82 (IC 95%: 0.76 a 0.90, I² = 3%).

Los resultados de los estudios clínicos aleatorizados indican riesgo reducido de infecciones, sin riesgo más alto de efectos adversos en asociación con el uso de tocilizumab; RR global de 0.67 (IC 95%: 0.45 a 0.99, n: 8) y 0.85 (IC 95%: 0.63 a 1.16, n: 7), respectivamente.

Entre los 28 estudios de cohorte con 15 484 pacientes, el RR ajustado de mortalidad fue de 0.53 (IC 95%: 0.43 a 0.67, I² = 76%).

Conclusión

Los resultados de la presente actualización de una revisión sistemática y metanálisis con 8 estudios clínicos controlados y aleatorizados publicados hasta febrero de 2021 revelan evidencia de certeza fuerte de que tocilizumab reduce el riesgo de asistencia ventilatoria mecánica en pacientes internados por COVID-19. Asimismo, la evidencia de certeza moderada indica que tocilizumab disminuye el riesgo de evolución clínica desfavorable y el riesgo de infecciones secundarias en pacientes internados por COVID-19.

No se observaron efectos significativos para tocilizumab sobre el riesgo de mortalidad o de efectos adversos; sólo los dos estudios más amplios (RECOVERY y REMAP-CAP), con más de 80% de los enfermos tratados de manera simultánea con corticoides, mostraron beneficios sobre la supervivencia en relación con el uso de tocilizumab. No fue posible evaluar posibles interacciones entre el uso de corticoides, asistencia ventilatoria mecánica, momento de tratamiento con tocilizumab, marcadores de inflamación, y el efecto de tocilizumab sobre diferentes variables de valoración.