Introducción 

La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) está aumentando en forma alarmante en Egipto, y está presente en el 17.3% de los adultos de entre 20 y 79 años. Este ascenso pronunciado podría deberse al incremento de la obesidad, la inactividad física y los hábitos alimentarios que comprenden el elevado consumo de pan blanco, arroz blanco y grasas trans. Dada la naturaleza progresiva de la DBT2, el tratamiento requiere de la intensificación con fármacos antidiabéticos orales, seguidos de insulina. El empleo de insulina se asocia con mayor riesgo de hipoglucemia y de aumento de peso, lo que limita su efectividad y conduce a un subóptimo control glucémico. Asimismo, la mayoría de los pacientes son reacios a iniciar la insulinoterapia por temor al dolor y a la frecuencia de las inyecciones, y esto suele asociarse con omisión frecuente de estas. Los autores señalan que la combinación del tratamiento con incretinas junto con insulina puede subsanar estos inconvenientes, dado que las incretinas aumentan la sensibilidad de las células alfa y beta pancreáticas a la glucosa, lo que conduce a mejoría del control glucémico, sin riesgo de hipoglucemia o aumento de peso. La vildagliptina es un inhibidor selectivo de la dipeptidil-peptidasa 4 que aumenta la secreción de insulina dependiente de glucosa, sin riesgo de hipoglucemia o de incremento de peso. Su efectividad y seguridad como tratamiento combinado con insulina han sido demostradas en varios ensayos clínicos aleatorizados. Los autores llevaron adelante el estudio OMEGA –que fue multicéntrico, prospectivo, observacional y de cohorte–, con el fin de evaluar la efectividad, seguridad y tolerabilidad de la vildagliptina y de la combinación vildagliptina/metformina para reducir los valores de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) en pacientes con DBT2 no controlada con insulinoterapia, en el contexto de la vida real en Egipto. 

Métodos 

El estudio fue abierto, observacional, prospectivo, de 12 semanas de duración, y se llevó a cabo en 10 sitios de Egipto entre noviembre de 2015 y mayo de 2016. Los participantes fueron pacientes con control inadecuado con insulina, que recibieron vildagliptina o la combinación de vildagliptina/metformina. La indicación fue realizada en el contexto de la práctica clínica habitual, de acuerdo con los niveles de HbA_1c y la dosis de insulina inicial. Los datos fueron tomados en 2 visitas, al inicio y al final del estudio. Los pacientes > 18 años con DBT2 que habían estado recibiendo una dosis estable de insulina durante al menos 4 semanas antes del estudio, pero con control inadecuado, y que habían iniciado vildagliptina (50 mg 2 veces/día) o vildagliptina/metformina (50/1000 mg, 50/850 mg o 50/500 mg 2 veces/día) durante un máximo de 2 semanas antes de la visita inicial, fueron seleccionados para ingresar al protocolo. 

El criterio de valoración primario fue el cambio promedio en el nivel de HbA_1c entre el inicio y luego de 12 semanas de tratamiento con vildagliptina o vildagliptina/metformina como terapia adicional al tratamiento con insulina. Los criterios de valoración secundarios fueron el cambio promedio en el peso entre el inicio y las 12 semanas, el cambio promedio en el número de inyecciones diarias y la dosis diaria promedio de insulina luego de 12 semanas, y el porcentaje de pacientes que lograron la meta de HbA_1c < 7% en la semana 12; el cambio porcentual de HbA_1c entre el inicio y la semana 12 también evaluado subgrupos de pacientes de acuerdo con el valor inicial de HbA_1c (< 8%, 8% a 9% y > 9%), el índice de masa corporal (IMC: < 30, 30 a 35 y > 35 kg/m²), la edad (< 65 y > 65 años), el sexo, la dosis promedio diaria de insulina (< 40 y 40 a 100 UI) y el número de inyecciones diarias de insulina (< 2 y > 2). Las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad comprendieron hipoglucemia y eventos adversos. 

Resultados 

Un total de 90 pacientes fueron incluidos en el estudio, la mayoría de los cuales (93.6%) completaron el protocolo. La edad promedio inicial de los participantes fue de 54.7 años y la mayoría de ellos (84.4%) eran < 65 años; el IMC promedio fue de 31.6 kg/m². La duración media de la DBT2 era de 7.5 años y el 40% de los pacientes había presentado DBT2 por menos de 5 años. La dosis diaria promedio inicial de insulina de los participantes era de 55.14 UI. Del total de personas incorporadas, el 58.9% recibía otras medicaciones por enfermedades concomitantes; el 20% recibía vildagliptina y el 80%, vildagliptina/metformina; el 56.9% de los pacientes tenía indicación de la dosis más alta de la combinación (50/1000 mg). 

En la semana 12 los investigadores observaron una disminución significativa (promedio ± desviación estándar) en los niveles de HbA_1c tanto en los tratados con vildagliptina (-1.1% ± 0.9%; HbA_1c inicial 9.1% ±1.4%) como en los tratados con vildagliptina/metformina (-1.3% ± 0.9%; HbA_1c inicial 8.9% ± 1%). Se registró una reducción significativa tanto en los niveles de glucemia en ayunas (GA) como de glucemia posprandial (GPP): GA en el grupo de vildagliptina, -52.7 ± 62.3 mg/dl; GA en el grupo de vildagliptina/metformina, -51.43 ± 41.7 mg/dl; GPP en el grupo de vildagliptina, -73.3 ± 91.3 mg/dl, GPP en el grupo de vildagliptina/metformina, -81.82 ± 59.7 mg/dl. Luego de 12 semanas, se observó una disminución del peso con vildagliptina (-1.1 ± 2.6 kg; p = 0.0886) y con vildagliptina/metformina (-2.5 ± 7.3 kg; p = 0.0055). En la semana 12, en los pacientes del grupo de vildagliptina hubo un incremento promedio de 0.1 inyecciones, mientras que en aquellos tratados con vildagliptina/metformina hubo una disminución promedio de 0.1 inyecciones; en niguno de los dos casos el cambio fue estadísticamente significativo. Asimismo, los autores encontraron una reducción significativa en la dosis diaria de insulina con vildagliptina/metformina (-24.11 ± 22.3 UI). Sin embargo, en el grupo tratado con vildagliptina la reducción de la dosis de insulina no fue significativa. El 27.1% de los pacientes alcanzó la meta de HbA_1c < 7% en la semana 12 en el grupo de vildagliptina/metformina. En el grupo de vildagliptina, el 11.1% de los pacientes alcanzó la meta de HbA_1c < 7%. 

Con respecto al análisis de subgrupos, los autores encontraron mayor modificación en el nivel de HbA_1c (-1.3% ± 1.1%) en la categoría inicial de pacientes con HbA_1c > 9% con vildagliptina, mientras que fue mayor en la categoría inicial de pacientes con HbA_1c < 8% con vildagliptina/metformina (-1.5% ± 0.1%). Los autores observaron mayor caída del nivel de HbA_1c en las mujeres (-1.4% ± 0.3%) con vildagliptina, en comparación con los hombres (-1.3% ± 0.2%) con vildagliptina/metformina. El subgrupo de pacientes > 65 años mostró mayor reducción del nivel de HbA_1c en ambos grupos de tratamiento: -1.2% ± 0.3% con vildagliptina y -1.4% ± 0.6% con vildagliptina/metformina. Asimismo, se observó una disminución en la dosis diaria de insulina para los 3 subgrupos de pacientes de categorías iniciales de HbA_1c (< 8%, 8% a 9% y > 9%) con vildagliptina o vildagliptina/metformina. De acuerdo con la categorías iniciales de HbA_1c, la mayor modificación en la dosis diaria de insulina se encontró en pacientes de la categoría de HbA_1c inicial < 8%: -9 ± 6.1 UI con vildagliptina y -33.7 ± 3.4 UI con vildagliptina/metformina. El subgrupo de pacientes con IMC > 35 kg/m² presentó la mayor reducción en la dosis diaria promedio de insulina (-19 UI con vildagliptina y -31.8 UI con vildagliptina/metformina). Los hombres tuvieron mayor reducción de la dosis diaria promedio de insulina, en comparación con las mujeres. 

El 8.9% de los pacientes informó 12.2% de eventos adversos, la mayoría de los cuales (81.8%) fueron leves. La incidencia de eventos adversos fue mayor en el grupo de vildagliptina/metformina: el 9.7% de los pacientes informó 10 eventos adversos (6 trastornos gastrointestinales como dolor abdominal y náuseas, uno bronquitis, 2 hiperglucemia y uno vértigo). En el grupo de vildagliptina, un paciente presentó dolor abdominal. No se informaron hipoglucemias ni eventos adversos serios en ninguno de los grupos. 

Discusión 

El presente estudio realizado en el contexto clínico real en Egipto, mostró que el tratamiento con vildagliptina, con metformina o sin ella, como tratamiento adicional a la insulinoterapia en pacientes con DBT2, generó una reducción clínicamente relevante del nivel de HbA_1c, del peso corporal y de la dosis de insulina, sin provocar hipoglucemia. 

Más del 60% de los participantes del estudio presentaba obesidad (42% con IMC entre 30 y 35 kg/m² y 20% con IMC > 35 kg/m²). La mayoría de los pacientes era relativamente joven (edad promedio 54.7 ± 9.4 años), con una duración promedio de la DBT2 de 7.5 años y una dosis promedio de insulina de 55.14 UI/día. A pesar de recibir dosis altas de insulina, el valor promedio de HbA_1c era de 9%, lo que indica un control glucémico subóptimo, potencialmente debido a limitaciones en la adhesión al tratamiento o al retraso en el inicio o en la intensificación de este. Los autores resaltan que luego de 12 semanas, la disminución de los valores de HbA_1c en los grupos tratados con vildagliptina y vildagliptina/metformina resultó comparable a lo expresado en publicaciones previas de estudios aleatorizados controlados, que mostraron una reducción de -1.01% del 8.1% ± 0.8% inicial. El presente análisis demostró una reducción significativa en la GA y la GPP. Un número significativo de pacientes alcanzaron la meta < 7%, tanto con vildagliptina como con vildagliptina/metformina, lo que sugiere mejoría del control glucémico con el tratamiento con vildagliptina. Por otro lado, si bien no se observó una reducción significativa en el número de inyecciones de insulina en los pacientes tratados con vildagliptina, con metformina o sin ella, la dosis diaria promedio de insulina disminuyó luego de 12 semanas. 

En Egipto, la obesidad constituye uno de los principales factores de riesgo de DBT2, sumado a que la insulinoterapia contribuye con el aumento de peso de los pacientes. Varios estudios demostraron que la vildagliptina no causa aumento de peso. En la presente investigación, los pacientes con DBT2 que recibieron vildagliptina, con metformina o sin ella, mostraron reducción del peso corporal luego de 12 semanas. 

La modificación promedio en el nivel de HbA_1c fue mayor en el grupo tratado con vildagliptina/metformina en todos los subgrupos de nivel inicial de HbA_1c, IMC, edad, sexo, dosis diaria de insulina y número diario de inyecciones de insulina. Independientemente de la edad, del IMC y de la categoría del nivel inicial de HbA_1c, se observó una reducción de la dosis de insulina en pacientes tratados con vildagliptina, con metformina o sin ella. Los autores resaltan que el presente estudio mostró que la vildagliptina, como tratamiento adicional a la insulina –con metformina o sin ella–, puede contribuir con el control glucémico mediante la reducción de la HbA_1c en la población egipcia. 

En conclusión, la vildagliptina, con metformina o sin ella, como tratamiento adicional a la insulinoterapia redujo en forma significativa el nivel de HbA_1c y fue bien tolerada en pacientes con DBT2, en el contexto clínico real en Egipto. La combinación de vildagliptina/metformina redujo significativamente la dosis promedio diaria de insulina.