Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), causada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), ha causado más de 1 millón de muertes en todo el mundo. La mayoría de los pacientes con COVID-19 tienen síntomas leves o enfermedad no complicada, pero entre el 10% y el 15% de los pacientes tienen enfermedad moderada a grave que motiva internación y terapia con oxígeno. Además, 3% a 5% de estos enfermos deben ser internados en unidades de cuidados intensivos (UCI) para recibir asistencia ventilatoria mecánica.

En casos graves de COVID-19, los enfermos pueden progresar a síndrome de distrés respiratorio agudo. La edad avanzada, el sexo masculino, y las comorbilidades son factores de riesgo de mortalidad. Al inicio de la epidemia en Francia, cuando todavía  no se habían definido los cuidados habituales para COVID-19, se implementó un programa público – el Cohort Multiple randomized controlled trials open-label of immune modulatory drugs and other treatments in COVID-19 (CORIMUNO-19) – un proyecto destinado a la realización de estudios clínicos aleatorizados abiertos de fármacos inmunomoduladores en pacientes internados con COVID-19 leve a moderada y COVID-19 grave.

Los pacientes con neumonía por COVID-19 presentan respuestas inflamatorias inespecíficas, incluidos edema e infiltrados de células inflamatorias en los pulmones. Los efectos son atribuibles a la infección directa por SARS-CoV-2 y la respuesta inmune del hospedero, deletérea, excesiva e ineficaz. La evolución clínica depende, en gran parte, de este estado de hiperinflamación asociado con diversas citoquinas proinflamatorias y quimioquinas, entre ellas la interleuquina (IL) 1.

Anakinra es un antagonista recombinante de los receptores de la IL-1 que bloquea la unión de IL-1 1α e IL-1β; el fármaco tiene una vida media corta, de 3 a 4 horas y se asocia con un buen perfil de seguridad en pacientes con artritis reumatoidea, artritis gotosa, y algunos síntomas autoinflamatorios infrecuentes. Anakinra, en dosis altas por vía intravenosa, también ha sido útil para el tratamiento de pacientes en estado crítico con linfohistiocitosis hemofagocítica y en enfermos con shock séptico. La neumonía por COVID-19 grave y la linfohistiocitosis hemofagocítica comparten hallazgos clínicos y biológicos, de modo que se consideró que anakinra podría ser útil en pacientes con COVID-19. Los primeros estudios de observación sugirieron que este fármaco sería eficaz en pacientes con COVID-19 de distinta gravedad; hasta ahora, sin embargo, no se han realizado estudios clínicos aleatorizados. Por lo tanto, el objetivo del presente ensayo fue determinar la eficacia y la seguridad de anakinra en pacientes con neumonía leve a moderada por COVID-19.

Pacientes y métodos

Para el presente estudio clínico multicéntrico, abierto, aleatorizado con método bayesiano (CORIMUNO-ANA-1) se reclutaron pacientes en 16 hospitales universitarios de Francia con neumonía por COVID-19 leve a moderada o grave e infección por SARS-CoV-2 confirmada por reacción en cadena de la polimerasa por transcripción reversa en tiempo real. Los pacientes requerían terapia con oxígeno, con al menos 3 l/minuto, por medio de mascara o cánula nasal, pero no necesitaban asistencia ventilatoria mecánica; además debían tener un puntaje de 5 en la WHO Clinical Progression Scale (WHO-CPS) y niveles séricos de proteína C-reactiva de más de 25 mg/l, sin necesidad de internación en UCI, en el momento del ingreso al hospital. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados (1:1) a los cuidados habituales más anakinra (200 mg dos veces por día en los días 1 a 3, 100 mg dos veces por día en el día 4, y 100 mg una vez el quinto día) o a los cuidados habituales únicamente. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes que fallecieron o que requirieron asistencia ventilatoria mecánica el cuarto día (más de 5 puntos en la WHO-CPS) y la supervivencia sin necesidad de asistencia ventilatoria mecánica o ventilación no invasiva al día 14. Todos los análisis se realizaron en la población con intención de tratamiento.

Resultados

Entre 8 y 26 de abril de 2020 fueron evaluados 153 pacientes; el estudio se interrumpió de manera prematura, luego del reclutamiento de 116 pacientes: 59 asignados a tratamiento con anakinra y 57, en el grupo control.

En la población evaluable, la mediana de edad fue de 66 años (rango intercuartílico de 59 a 76 años) y el 70% eran hombres. En el grupo de anakinra, el 36% de los pacientes (21 de 59) presentó más de 5 puntos en la WHO-CPS al cuarto día, en comparación con 38% (21 de 55) en el grupo control (mediana de la diferencia de riesgo absoluta [DRA] de –2.5%, intervalo creíble del 90% [ICr 90%]: –17.1 a 12.0), con una probabilidad posterior de DRA de menos de 0 (anakinra mejor que placebo) de 61.2%.

Al día 14, 28 pacientes (47%; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 33 a 59) del grupo de anakinra y 28 enfermos (51%, IC 95%: 36 a 62) del grupo control requirieron ventilación o fallecieron, con probabilidad posterior de cualquier tipo de eficacia para anakinra (hazard ratio [HR] de menos de 1) de 54.5% (mediana posterior de HR de 0.97; ICr 90% de 0.62 a 1.52).

A los 90 días, 27% y 27% de los pacientes asignados a anakinra y placebo, respectivamente, fallecieron. Los índices de efectos adversos graves fueron de 46% y 38%, en el mismo orden (p = 0.45).

Conclusión

En adultos internados por COVID-19 y neumonía leve a moderada, el tratamiento con anakinra no mejoró la evolución clínica.