Introducción y objetivos

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad crónica, idiopática, inflamatoria e inmunomediada del colon y el recto; usualmente afecta a adultos jóvenes y produce incapacidad. La CU se caracteriza por brotes intermitentes de actividad de la enfermedad, con diarrea, dolor abdominal y hemorragia rectal, alternados con períodos de remisión. La incidencia mundial de CU varía entre

0.15/100 000/año y 57.9/100 000/año, en tanto que su prevalencia oscila entre 2.42/100 000 habitantes y 505/100 000 habitantes.

Las recomendaciones vigentes, emitidas por sociedades europeas y estadounidenses, indican que el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA, mesalamina) es el fármaco de elección para la inducción de la remisión en pacientes con CU activa leve a moderada. Ante la falta de respuesta al 5-ASA, se indican corticoides sistémicos. Los efectos colaterales asociados con el uso de corticoides sistémicos han llevado al diseño de una nueva generación de corticoides que ejercen menor toxicidad, como la budesonida, con alta actividad antiinflamatoria tópica y escasa absorción sistémica.

La budesonida MMX es una formulación para administración oral con un sistema de liberación del fármaco directamente en el colon, que causa menor prevalencia de eventos adversos y, posiblemente, sea superior a la budesonida estándar. Los datos comparativos sobre eficacia, tolerabilidad y seguridad de budesonida MMX y mesalamina son limitados.

En este estudio, los autores llevaron a cabo una revisión sistemática y un metanálisis en red de estudios controlados y aleatorizados (ECA) que compararon budesonida MMX y mesalamina en pacientes con CU activa. El metanálisis en red permite evaluar múltiples tratamientos simultáneamente, mediante la agrupación de datos provenientes de ECA que hayan realizado

comparaciones terapéuticas diferentes.

Pacientes y métodos

Los autores siguieron las recomendaciones de la International Society for Pharmacoepidemiology and Outcomes Research (ISPOR) y Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Se realizó unabúsqueda sistemática de ECA en las bases de datos PubMed, Scopus, Embase, Cochrane Library y ClinicalTrials.gov entre 2000 y 2018. Dos de los autores

revisaron los estudios en forma independiente y las diferencias se resolvieron

por consenso. Se incluyeron ECA de grupos paralelos, efectuados en pacientes > 18 años,

con CU activa leve o moderada, que compararan mesalamina o budesónida MMX entre ellas o frente a placebo, para la inducción de la remisión de la CU. El tratamiento debía haberse administrado por un mínimo de 6 semanas. Fueron excluidos los estudios de observación, los que incluyeron formulaciones rectales, los que no proveyeron datos suficientes de las variables de interés o que incorporaron pacientes pediátricos. La calidad de los estudios se evaluó con la herramienta Cochrane Risk of Bias. Si bien la budesonida MMX tiene una sola dosis recomendada (9 mg/día), existe gran variabilidad para con la mesalamina. Igualmente, se incluyeron ECA que analizaron dosis diferentes y, para el análisis, la dosificación se simplificó en dos grupos (dosis baja: 1.6 g/día a 2.4 g/día y dosis alta: > 2.4 g/día). Los criterios principales de valoración fueron la inducción de la remisión clínica y evaluada por endoscopia; (b) eventos adversos graves

(EAG) que dieron por resultado la muerte, la internación hospitalaria, el compromiso vital o la incapacidad, y el abandono del estudio o la suspensión del tratamiento por EAG.

Se utilizó el odds ratio (OR), con su intervalo de confianza del 95% (IC 95%), para medir el efecto en todas las comparaciones, de acuerdo con el principio de la intención de tratar. Para el metanálisis en red se utilizó un análisis multivariado de efectos aleatorios, con modelos de consistencia e inconsistencia. El orden de ubicación de cada fármaco y el valor del Surface

Under the Cumulative Ranking Area (SUCRA) se estimaron con muestreos automatizados (un valor mayor de SUCRA corresponde a mayor eficacia y seguridad del tratamiento). La heterogeneidad se estimó con el método de restricción de la verosimilitud máxima, con la prueba de tau al cuadrado,

la prueba Q de Cochran y el estadístico I². Los modelos para detectar inconsistencias se elaboraron como parámetros fijos y se utilizó la prueba de Wald. La presencia de sesgo de publicación se examinó con gráficos en embudo.

Resultados

La revisión inicial identificó a 1672 estudios. Luego de aplicados los criterios de selección, 15 trabajos (con 4083 pacientes) fueron incluidos en el metanálisis en red. Cuatro ECA compararon budesonida MMX con placebo; 5 estudios compararon dosis bajas de mesalamina con placebo; 4 ECA compararon dosis altas de mesalamina con placebo; 9 compararon dosis bajas de mesalamina con dosis altas de mesalamina, y un ECA comparó budesónida MMX con dosis bajas de mesalamina. La edad promedio de los participantes varió de 40 a 46 años, y la duración

del tratamiento fue de 6 a 8 semanas. El 19.3% de los pacientes (n = 790) logró la remisión clínica y evaluada por endoscopia, 271 pacientes (6.6%) discontinuaron el tratamiento o abandonaron el estudio por efectos adversos, mientras que 77 sujetos (1.9%) experimentaron un EAG o más de uno. En el 67% de los ECA, la metodología fue adecuada, en tanto que en el 33% esta no pudo determinarse adecuadamente. El 73% de los ECA informó datos completos de los resultados, mientras que el 27% publicó datos incompletos. Los análisis no indicaron la presencia de sesgos de publicación ni de heterogeneidad significativa. El análisis de sensibilidad no mostró diferencias al excluir algunos estudios. La budesonida MMX y la mesalamina en dosis altas y bajas demostraron mayor eficacia que el placebo (OR: 2.68, IC 95%: 1.75 a 4.10; OR: 2.75, IC 95%: 1.94 a 3.90 y OR: 2.17, IC 95%: 1.55 a 3.05, respectivamente). La mesalamina en dosis altas fue superior al mismo fármaco en dosis bajas (OR: 1.27, IC 95%: 1.03 a 1.56). Las diferencias entre los resultados de las comparaciones entre budesonida MMX y mesalamina (en dosis altas y bajas) no fueron estadísticamente significativas. La budesonida MMX y la mesalamina en dosis altas obtuvieron el primer puesto de SUCRA. La tasa de aparición de EAG fue similar para budesonida MMX, para ambas dosis de mesalamina y para placebo. El abandono del tratamiento fue menor en el grupo de mesalamina en dosis altas. La mesalamina en dosis altas fue la mejor tolerada.

Discusión y conclusiones

Esta revisión sistemática y metanálisis en red analizó y comparó la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de budesonida MMX, mesalamina y placebo para la inducción de la remisión en pacientes con CU activa entre leve y moderada, en 15 ECA que incluyeron 4083 participantes. El estudio mostró que la budesonida MMX y la mesalamina en dosis altas (> 2.4 g/día) fueron

igual de eficaces. La mesalamina en dosis altas fue mejor tolerada que la budesonida MMX y la mesalamina en dosis bajas. Los autores señalan algunas de las fortalezas del estudio, a saber, en primer lugar, la búsqueda sistemática y exhaustiva en múltiples bases de datos y en la bibliografía gris; en segundo lugar, 2 investigadores extrajeron los datos en forma independiente; en tercer lugar, el análisis se realizó por intención de tratar; en cuarto lugar, la distribución homogénea de los factores de confusión (edad, duración de la enfermedad, etc.); por último, la baja probabilidad

de sesgo de publicación y la reducida heterogeneidad de los estudios. También, los investigadores mencionan algunas limitaciones, como los datos incompletos en algunos estudios, la falta de un análisis de costos y aquellas propias de los metanálisis en red.

En conclusión, la budesonida MMX en dosis de 9 mg/día y la mesalamina en dosis > 2.4 g/día son igualmente eficaces para la inducción de la remisión en la CU activa leve y moderada. La mesalamina fue mejor tolerada.