Introducción

El sistema renina-angiotensina (SRA) es una cascada hormonal; diversos agentes farmacológicos modulan el SRA en la enfermedad cardiovascular. Hasta ahora se ha prestado mayor atención a la parte vasopresora del SRA. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) corta la angiotensina I para generar angiotensina II, la cual actúa sobre los receptores de tipo 1 de angiotensina II. Sin embargo, en los últimos años se reconoció la importancia del componente que contrarresta estos efectos, esencialmente por medio de la ECA2.

La ECA2 corta la angiotensina II y genera angiotensina 1-7, con acción sobre la vía del receptor Mas, asociado con efectos protectores (vasodilatación e inhibición de la fibrosis). En el contexto de la pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) aumentó considerablemente el interés por la ECA2, el receptor utilizado por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2) para ingresar a las células del organismo.

La ECA2 es un importante regulador de la función cardíaca; un porcentaje considerable de pacientes internados por COVID-19 tienen indicios de daño cardíaco y pronóstico desfavorable.

Algunos estudios clínicos a pequeña escala sugirieron que los niveles plasmáticos aumentados de ECA2 podrían constituir un marcador de pronóstico adverso en pacientes con diversas enfermedades cardiovasculares; sin embargo, hasta ahora no se dispone de información al respecto a nivel de población. El estudio Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) brinda una excelente oportunidad para comprender la asociación entre los niveles séricos de ECA2 y el riesgo de eventos cardiovasculares. Los objetivos del presente estudio, realizado en el contexto del PURE, fueron comprender el papel de las características clínicas y demográficas como posibles determinantes de la concentración plasmática de ECA2, describir la asociación entre los niveles séricos de ECA2 como marcador de riesgo de enfermedad cardiovascular y de mortalidad, y describir la importancia relativa de los niveles de ECA2 como marcador de riesgo cardiovascular, en comparación con los factores convencionales de riesgo.

Pacientes y métodos

El estudio PURE fue una investigación prospectiva a gran escala, con individuos de 27 países con recursos socioeconómicos bajos, intermedios y altos. En un subgrupo de participantes se determinaron marcadores genómicos y proteómicos de riesgo de enfermedades crónicas. Para el presente estudio se consideró una muestra aleatoria de 55 246 participantes del PURE reclutados en 14 países. Los objetivos de interés fueron la mortalidad, la aparición de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV), insuficiencia cardíaca y diabetes. Se midieron los niveles de ECA2 y se analizaron los posibles determinantes de la concentración plasmática de ECA2, como también las vinculaciones entre los niveles de ECA2 y la incidencia de eventos cardiovasculares.

Resultados

Para el presente estudio se analizaron 10 753 participantes del PURE.

Los niveles aumentados de ECA2 se asociaron con riesgo incrementado de mortalidad por cualquier causa (hazard ratio [HR]: 1.35 por aumento de 1 DE; IC 95%: 1.29 a 1.43); para la mortalidad por causas cardiovasculares y por causas no cardiovasculares se observaron asociaciones similares.

La concentración plasmática de ECA2 también se asoció con riesgo aumentado de aparición de insuficiencia cardíaca (HR por aumento de una DE de 1.27; IC 95%: 1.10 a 1.46), IAM (HR: 1.23 por cada aumento de 1 DE; IC 95%: 1.13 a 1.33), ACV (HR: 1.21 por cada aumento de una DE; IC 95%: 1.10 a 1.32) y diabetes (HR de 1.44 por cada aumento de 1 DE; IC 95%: 1.36 a 1.52).

Los hallazgos fueron independientes de la edad, el sexo, la ascendencia étnica, y los factores tradicionales de riesgo cardiovascular. Con excepción de la insuficiencia cardíaca incidente, la relación independiente entre los niveles séricos de ECA2 y los criterios clínicos de valoración, incluida la mortalidad, se mantuvo fuerte en los modelos con ajuste según la concentración de péptido natriurético cerebral (BNP por su sigla en inglés). Los principales determinantes de la concentración de ECA2 fueron el sexo, la etnia y el IMC.

En las comparaciones con los factores clínicos de riesgo cardiovascular, entre ellos el hábito de fumar, la diabetes, la presión arterial, los niveles de lípidos y el IMC, la ECA2 fue el factor que predijo más fuertemente el riesgo de mortalidad; la capacidad predictiva fue, incluso, superior a la de diversos factores tradicionales de riesgo cardiovascular, en términos del riesgo de insuficiencia cardíaca, ACV e IAM.

Conclusión

El presente análisis epidemiológico a gran escala con participantes de 14 países con distinto origen étnico, seguidos durante 9.4 años en promedio, confirma que los niveles aumentados de ECA2 en plasma se asocian fuertemente con riesgo incrementado de mortalidad, enfermedad cardiovascular y diabetes. En las comparaciones con factores tradicionales de riesgo cardiovascular, los niveles de EAC2 surgieron como el marcador con mayor capacidad de predicción de IAM, ACV e insuficiencia cardíaca. Con excepción de la insuficiencia cardíaca de reciente diagnóstico, la relación independiente entre los niveles de ECA2 y los criterios clínicos se mantuvo fuerte incluso después de considerar los niveles de BNP, como factor de confusión. Los niveles de ECA2 son más altos en hombres, personas de edad avanzada, fumadores, diabéticos, sujetos con IMC alto, pacientes con hipertensión arterial y sujetos con hiperlipidemia. En la muestra analizada en la presente ocasión, los participantes del sur de Asia presentaron los niveles más bajos de ECA2 en plasma, mientras que los sujetos del este de Asia tuvieron los valores más altos. La información en conjunto sugiere que la modulación de este brazo del SRA podría representar un nuevo blanco para la creación de drogas destinadas a reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.