Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés) surgió a finales de 2019 y se propagó rápidamente transformándose en pandemia. Los pacientes infectados pueden presentar enfermedad de diversa gravedad, pero la mayoría tiene síntomas leves o permanece sin síntomas. Por motivos que todavía no se conocen, hasta el 10% de las personas asintomáticas y de los pacientes con infección leve progresan a enfermedad grave que motiva internación. Si bien se han descripto numerosos factores que aumentan el riesgo de evolución clínica desfavorable (entre ellos la edad avanzada, la obesidad, la hipertensión arterial, y las enfermedades crónicas subyacentes), la relación entre la carga viral y la evolución clínica no ha sido investigada en estudios longitudinales. En pacientes internados con COVID-19 se han intentado diversas opciones farmacológicas, por ejemplo, antipalúdicos, antivirales, inmunomodularores, glucocorticoides y plasma de convalecientes, con resultados muy variables. Por el momento, sin embargo, no se han publicado estudios controlados y aleatorizados con tratamientos específicos contra la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS] CoV-2), destinados a atenuar la progresión de la enfermedad en estadio precoz.

Los estudios preclínicos con anticuerpos neutralizantes para SARS-CoV-2 en diversos modelos con animales mostraron resultados alentadores, con reducciones significativas de la carga viral en el tracto respiratorio superior e inferior. SARS-CoV-2 ingresa a las células de los seres humanos mediante la unión de la proteína de la espiga con los receptores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en las células blanco. LY-CoV555 (conocido también como LY-CoV3819253) es un anticuerpo monoclonal que neutraliza eficazmente la unión de la proteína viral con el receptor de ECA mediante su fijación, con alta afinidad, al sitio de unión a SARS-CoV-2 de la ECA; el anticuerpo se creó a partir de suero de convaleciente obtenido de un paciente con COVID-19, en el Vaccine Research Center del National Institute of Allergy and Infectious Diseases. En un estudio previo se comunicó la protección pasiva que confiere el anticuerpo contra SARS-CoV-2 en primates no humanos.

El objetivo del presente estudio – Blocking Viral Attachment and Cell Entry with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibodies (BLAZE-1), un estudio de fase II actualmente en marcha es evaluar la eficacia y la seguridad de LY-CoV555 en pacientes con COVID-19 leve a moderada de reciente diagnóstico, en el entorno ambulatorio. En el presente estudio se comunican los efectos del anticuerpo neutralizante sobre la carga viral, los puntajes sintomáticos y la evolución clínica.

Pacientes y métodos

El estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de una única dosis se llevó a cabo en 41 centros de los Estados Unidos con pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2 y síntomas leves o moderados. Cada enfermo recibió una única dosis del anticuerpo o placebo, en infusión intravenosa de una hora. En esta ocasión se comunican los resultados obtenidos en sólo cuatro grupos del estudio: pacientes asignados a placebo o a LY-CoV555 en dosis de 700 mg, 2800 mg o 7000 mg.

El análisis preliminar comenzó el 5 de septiembre de 2020, 11 días después de que el último paciente fuera asignado a tratamiento con LY-CoV555. Las dosis analizadas en la presente oportunidad se basan en modelos farmacológicos en los cuales se anticipó la eficacia del tratamiento con 700 mg. La dosis se incrementó hasta en 10 veces como consecuencia de la gravedad de la pandemia, con la finalidad de lograr una cobertura eficaz. La seguridad de las dosis utilizadas se comprobó en un estudio previo de fase I con pacientes internados. La administración de LY-CoV555 o placebo se realizó en el transcurso de los 3 días que siguieron a la aparición de resultados positivos para SARS-CoV-2.

El criterio principal de valoración fue el cambio, respecto de los valores basales, en la carga viral en el día 11; los hallazgos virológicos y clínicos se recogieron hasta el día 29. La carga viral se determinó con reacción en cadena de la polimerasa por transcripción inversa (RT-PCR por su sigla en inglés) en hisopado nasofaríngeo.

Resultados

Al momento del presente análisis preliminar se habían reclutado 467 pacientes: 317 recibieron tratamiento con LY-CoV555 y 150 fueron asignados a placebo. La declinación promedio observada de la carga viral (log) en la totalidad de la población fue de -3.81, para una eliminación de más de 99.97% del ARN viral.

En los pacientes tratados con 2800 mg de LY-COV555, la diferencia con placebo en la disminución de la carga viral fue de -0.53 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -0.98 a -0.08; p = 0.02), con carga viral inferior por un factor de 3.4. Se observaron diferencias más tenues entre el placebo y los enfermos que recibieron 700 mg de LY-CoV555 (-0.20; IC 95%: -0.66 a 0.25; p = 0.38) o 7000 mg (0.09; IC 95%: -0.37 a 0.55; p = 0.7).

Entre los días 2 y 6, los pacientes que recibieron tratamiento con LY-CoV555 presentaron síntomas ligeramente más leves en comparación con los sujetos asignados a placebo. Los índices de pacientes que debieron ser internados por COVID-19 o que debieron asistir a sala de guardia fueron de 1.6% en el grupo de tratamiento con LY-CoV555, y de 6.3% en el grupo placebo.

Conclusión

En el presente análisis preliminar de un estudio da fase II en el cual se analizan los efectos de tres dosis del anticuerpo monoclonal neutralizante LY-CoV555, sólo la administración de 2800 mg fue eficaz para acelerar la declinación de la carga viral hacia el día 11.