Introducción

La mayoría de los casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) son asintomáticas o dan como resultado una enfermedad leve. Sin embargo, en una proporción sustancial de personas esta enfermedad provoca complicaciones respiratorias que requieren atención hospitalaria, que puede progresar a una enfermedad crítica con insuficiencia respiratoria hipoxémica y llevar a un soporte ventilatorio prolongado. Entre los pacientes con COVID-19 que han sido admitidos en hospitales en el Reino Unido, la tasa de letalidad fue de aproximadamente el 30%. La hidroxicloroquina y la cloroquina se han propuesto como tratamientos para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) sobre la base de la actividad in vitro y los datos de estudios no controlados y pequeños ensayos aleatorizados. El mecanismo exacto de acción antiviral se desconoce, pero estos fármacos aumentarían el pH de los endosomas que el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés) utiliza para la entrada celular y también interfieren con la glicosilación de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2). Estos medicamentos generalmente tienen un perfil de efectos secundarios aceptable, son económicos y están ampliamente disponibles. Después de la administración oral, se absorben rápidamente, incluso en pacientes gravemente enfermos. Es de esperar que se alcancen niveles terapéuticos de hidroxicloroquina en el tejido pulmonar humano poco después de una dosis de carga inicial.

El objetivo del presente estudio fue comparar la terapia con hidroxicloroquina frente a la atención habitual en pacientes hospitalizados con COVID-19.

Métodos

El presente ensayo de plataforma abierto, controlado y aleatorizado fue realizado en 176 hospitales del Reino Unido. Los pacientes hospitalizados eran elegibles para el ensayo si tenían una infección por SARS-CoV-2 clínicamente sospechada o confirmada por laboratorio y ningún antecedente médico que, en opinión del médico tratante, pudiera poner a los pacientes en riesgo sustancial si participaran en el juicio. Inicialmente, el reclutamiento se limitó a pacientes que tenían por lo menos 18 años, pero el límite de edad se eliminó a partir del 9 de mayo de 2020. Se recopilaron datos demográficos, nivel de asistencia respiratoria, enfermedades coexistentes importantes, la idoneidad del tratamiento del ensayo para un paciente en particular y la disponibilidad del tratamiento en el sitio del ensayo. Los participantes fueron aleatorizados para recibir atención habitual o atención habitual más hidroxicloroquina o uno de los otros tratamientos disponibles que se estaban evaluando. En el grupo de hidroxicloroquina, los pacientes recibieron sulfato de hidroxicloroquina (en forma de comprimido de 200 mg que contenía un equivalente de base de 155 mg) en una dosis de carga de 4 comprimidos (dosis total: 800 mg) al inicio y a las 6 horas, que fue seguido de 2 comprimidos (dosis total: 400 mg) comenzando a las 12 horas después de la dosis inicial y posteriormente cada 12 horas durante los siguientes 9 días o hasta el alta, lo que ocurra antes. El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización. Se especificaron análisis adicionales a los 6 meses. Los resultados secundarios fueron el tiempo transcurrido hasta el alta hospitalaria y una combinación del inicio de la ventilación mecánica invasiva, incluida la oxigenación por membrana extracorpórea o la muerte entre los pacientes que no estaban recibiendo ventilación mecánica invasiva en el momento de la aleatorización. La inscripción de pacientes en el grupo de hidroxicloroquina se cerró el 5 de junio de 2020, después de que un análisis intermedio determinara que había falta de eficacia. 

Resultados

Entre el 25 de marzo al 5 de junio de 2020, 1561 pacientes fueron asignados para recibir hidroxicloroquina y 3155 fueron asignados para recibir la atención habitual. La media de edad de los pacientes fue de 65.4 años. El 38% de los pacientes eran mujeres y el 18% eran negros o asiáticos o tenían un origen étnico minoritario. El 90% de los pacientes tenían infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio. La muerte a los 28 días ocurrió en 421 pacientes (27.0%) en el grupo de hidroxicloroquina y en 790 (25.0%) en el grupo de atención habitual (cociente de tasas: 1.09; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.97 a 1.23; p: 0.15). Se observaron resultados consistentes en todos los subgrupos de pacientes preespecificados. En un análisis exploratorio post hoc que se limitó a los 4266 pacientes (90.5%) con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio, el resultado fue similar al resultado general (cociente de tasas: 1.09; IC 95%: 0.96 a 1.23). Los resultados sugieren que los pacientes del grupo de hidroxicloroquina tenían menos probabilidades de ser dados de alta vivos del hospital dentro de los 28 días que los del grupo de atención habitual (59.6% frente a 62.9%; cociente de tasas: 0.90; IC 95%: 0.83 a 0.98). Entre los pacientes que no recibieron ventilación mecánica al inicio del estudio, los del grupo de hidroxicloroquina tuvieron una mayor frecuencia de ventilación mecánica invasiva o muerte (30.7% frente a 26.9%; cociente de riesgo, 1.14; IC 95%: 1.03 a 1.27). Se detectó un pequeño exceso numérico de muertes cardíacas (0.4 puntos porcentuales), pero no hubo diferencia en la incidencia de nuevas arritmias cardíacas importantes entre los pacientes que recibieron hidroxicloroquina.

Conclusiones

Entre los pacientes hospitalizados con COVID-19, los que recibieron hidroxicloroquina no tuvieron una menor incidencia de muerte a los 28 días que los que recibieron la atención habitual. Además, los pacientes que recibieron hidroxicloroquina tuvieron una mayor duración de la hospitalización y, entre los que no estaban sometidos a ventilación mecánica al inicio, un mayor riesgo de ventilación mecánica invasiva o muerte que los que recibieron la atención habitual.