Introducción

La pandemia de enfermedad por el nuevo coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS-CoV-2]), ha afectado a más de 3 millones de pacientes, con más de 200 000 decesos en más de 230 países. COVID-19 se propaga rápidamente entre las personas y se asocia, clásicamente, con neumonía aguda viral que evoluciona a insuficiencia respiratoria, según los estudios anatomopatológicos y en modelos con animales. Este proceso es consecuencia de la liberación de numerosas citoquinas proinflamatorias; en algunos enfermos, la enfermedad afecta otros órganos. Hasta la fecha no se dispone de ningún tratamiento antiviral eficaz, aunque diversas drogas mostraron efectos antivirales in vitro. El lopinavir y muchos interferones, sobre todo el interferón beta (IFN-b) se han asociado con efectos moderados contra SARS-CoV y contra el coronavirus del síndrome respiratorio de Medio Oriente (Middle East Respiratory Syndrome [MERS-CoV]); ambos fármacos pueden utilizarse en simultáneo con ribavirina. En un estudio abierto de 2003, los autores demostraron que, respecto de controles históricos, el tratamiento con lopinavir-ritonavir más ribavirina redujo la mortalidad y la necesidad de asistencia ventilatoria mecánica en pacientes con SARS internados. Asimismo, el tratamiento con lopinavir-ritonavir más IFN-1b redujo la carga viral y mejoró  los hallazgos pulmonares histopatológicos en un modelo experimental. Sin embargo, la carga viral máxima de SARS y MERS se observa entre 7 y 10 días después del inicio de los síntomas, mientras que la carga viral de COVID-19 es máxima en el momento de inicio de las manifestaciones clínicas, de manera similar a lo que ocurre con el virus de influenza. Diversos estudios con pacientes internados por influenza mostraron que el uso de múltiples antivirales es más eficaz que el tratamiento con un único agente, en el contexto de la carga viral alta de manera muy temprana. Con estos antecedentes, el objetivo del presente estudio de fase 2 fue determinar la eficacia y la seguridad del triple tratamiento con IFN-1b, lopinavir-ritonavir más ribavirina, en términos de la carga viral y los parámetros clínicos, en adultos internados por COVID-19.

Pacientes y métodos

El estudio de fase II tuvo un diseño abierto y aleatorizado y se llevó a cabo en 1 de 6 hospitales de Hong Kong, con adultos internados por COVID-19. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados (2:1) a triple terapia combinada durante 14 días (lopinavir, 400 mg y ritonavir, 100 mg cada 12 horas, ribavirina, 400 mg cada 12 horas, y 3 dosis de IFN-1b de 8 millones de unidades internacionales en días alternos [grupo de triple terapia]) o al tratamiento durante 14 días con lopinavir, 400 mg, y ritonavir, 100 mg cada 12 horas (grupo control). El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta la negativización de las muestras obtenidas por hisopado nasofaríngeo para SARS-CoV-2 con reacción en cadena de la polimerasa con trascriptasa reversa (RT-PCR por su sigla en inglés) en dos determinaciones, en la población con intención de tratamiento.

Resultados

Entre 10 de febrero y 20 de marzo de 2020 se reclutaron 127 pacientes; 86 fueron asignados a triple terapia y 41, al grupo control. La mediana del número de días desde el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento fue de 5 días (rango intercuartílico [RIC]: 3 a 7 días).

En el grupo de triple terapia se constató una mediana de tiempo significativamente más breve desde el inicio del tratamiento hasta la negativización de las PCR en hisopado nasofaríngeo (7 días; RIC: 5 a 11), en comparación con el grupo control (12 días; RIC: 8 a 15 días; hazard ratio [HR]: 4.37; IC 95%: 1.86 a 10.24, p = 0.0010).

Las náuseas y la diarrea fueron efectos adversos autolimitados que aparecieron con una frecuencia similar en los dos grupos. Un paciente del grupo control debió interrumpir el tratamiento de manera prematura por hepatitis bioquímica. Ningún enfermo falleció durante la investigación.

Conclusión

En el presente estudio se evaluó, por primera vez, la eficacia y la seguridad de la triple terapia con IFN-1b y antivirales, respecto del tratamiento exclusivo con lopinavir-ritonavir, en pacientes con COVID-19. La mayoría de los pacientes asignados a triple terapia tuvieron supresión eficaz de la carga viral en todas las muestras clínicas, incluido el hisopado nasofaríngeo, el hisopado orofaríngeo y heces, alrededor de 8 días después de comenzado el tratamiento, un intervalo significativamente más breve que el observado en el grupo control (sólo lopinavir-ritonavir). La triple terapia también se asoció con alivio completo de los síntomas en el transcurso de 4 días en promedio, un período significativamente más corto que el del grupo control. La triple terapia se asoció con supresión de los niveles de interleuquina 6. Los beneficios clínicos y virológicos se reflejaron en internaciones sustancialmente más cortas y en mejor control de la infección. La triple terapia se toleró bien; los efectos adversos gastrointestinales fueron autolimitados. El aumento de las enzimas hepáticas fue infrecuente y remitió luego de la interrupción del tratamiento.