Introducción

Según las recomendaciones vigentes, la metformina representa la terapia de primera línea para los pacientes con diabetes de tipo 2 de reciente diagnóstico. La intensificación secuencial de la terapia está indicada en los enfermos que no logran los valores deseados de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) ≤ 53 mmol/mol o ≤ 7%. Sin embargo, la intensificación del tratamiento a menudo se demora, con lo cual el control de la glucemia se complica aun más, con riesgo evitable de exposición a hiperglucemia.

Según el UK Prospective Diabetes Study, el tratamiento temprano destinado a reducir los valores de la glucemia con metformina se asocia con riesgo reducido de infarto agudo de miocardio, mortalidad vinculada con la diabetes y mortalidad por cualquier causa; los beneficios persistirían hasta diez años después. Por otra parte, recientemente se puso de manifiesto la importancia del control temprano de la glucemia, en el transcurso de los primeros 12 meses que siguen al diagnóstico, ya que este efecto se asocia con control glucémico sostenido a largo plazo y con reducción del riesgo de complicaciones.

La terapia combinada inicial representa una opción posible para lograr este objetivo, sobre la base de que en la hiperglucemia crónica intervienen diversos mecanismos fisiopatogénicos; los distintos agentes hipoglucemiantes ejercen efectos distintivos y particulares. En un metanálisis reciente de 15 estudios controlados y aleatorizados en los cuales se compararon los efectos de la monoterapia inicial con metformina respecto de la terapia combinada con otro agente y metformina, el tratamiento inicial combinado se asoció con reducciones significativas de los niveles séricos de HbA_1c, mayor porcentaje de pacientes con concentración de HbA_1c por debajo de 7% (53 mmol/mol) y con disminuciones más importantes de la glucemia en ayunas, respecto del uso exclusivo de metformina. Sin embargo, la American Diabetes Associationy la European Association for the Study of Diabetes consideran que la evidencia disponible para la terapia combinada inicial combinada todavía es escasa.

El Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Type 2 Diabetes(VERIFY) se diseñó con la finalidad de establecer la eficacia y la seguridad a los cinco años del tratamiento combinado inicial con vildagliptina (un inhibidor de la dipeptidil peptidasa [DPP]-4) más metformina, respecto del tratamiento estándar actual, que consiste en el uso de metformina y el agregado de vildagliptina cuando se comprueba fracaso terapéutico en respuesta a la monoterapia con metformina. La combinación analizada se basó en los mecanismos de acción de cada uno de los fármacos; la vildagliptina lleva a la estimulación de las células beta del páncreas inducida por glucosa, en tanto que la metformina se asocia con sensibilización a la insulina. Además, los dos fármacos se asocian con perfil favorable de seguridad.

Pacientes y métodos

El estudio VERIFY tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos y se realizó con pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, reclutados en 254 centros de 34 países. El protocolo incluyó un período de dos semanas de rastreo, otro de tres semanas de monoterapia con metformina (500, 1000 y 1500 mg por día en las semanas 1, 2 y 3, respectivamente, de este período) y el período de tratamiento propiamente dicho de cinco años de duración, dividido en las fases 1, 2 y 3. Durante estos cinco años, el tratamiento fue intensificado en ausencia del control de la glucemia.

Para el estudio fueron reclutados enfermos de 18 a 70 años con diabetes tipo 2, diagnosticada en el transcurso de los dos años previos, sobre la base de los criterios locales, con confirmación centralizada de niveles de HbA_1c de 48 a 58 mmol/mol (6.5% a 7.5%) e índice de masa corporal (IMC) de 22 a 40 kg/m². Los pacientes fueron asignados (1:1) a terapia temprana combinada o a monoterapia con metformina.

En el período 1 del estudio, los pacientes recibieron metformina (en dosis de hasta 1000 mg dos veces por día) más vildagliptina (50 mg dos veces por día), o monoterapia con metformina, en dosis diarias de 1000, 1500 o 2000 mg, más placebo dos veces por día. Cuando el tratamiento inicial no fue eficaz para mantener los niveles de HbA_1c por debajo de 53 mmol/mol (7%), confirmados en dos determinaciones consecutivas separadas por 13 semanas, los pacientes del grupo de monoterapia recibieron vildagliptina, en dosis de 50 mg dos veces por día en vez de placebo e ingresaron en el período 2, durante el cual todos los participantes estuvieron tratados con terapia combinada. Cuando los enfermos tratados con metformina en dosis de hasta 1000 mg dos veces por día más vildagliptina, 50 mg dos veces por día, no lograron el control de la glucemia se incorporó el tratamiento con insulina basal.

El criterio principal de valoración fue el tiempo que transcurrió entre la asignación y el fracaso terapéutico inicial, definido en presencia de niveles de HbA_1c de por lo menos 53 mmol/mol (7%) en dos determinaciones consecutivas, separadas entre sí por 13 semanas, en el transcurso de la fase 1 del estudio (el momento posible más temprano fue a los seis meses). Se analizaron cuatro criterios secundarios de valoración: progresión de los valores de HbA_1c desde el inicio hasta el final de la fase 2, definida como el índice de pérdida del control de la glucemia en el transcurso del tiempo; progresión de la glucemia en ayunas; cambios en los niveles de HbA_1c, y seguridad y tolerabilidad. Los eventos cardiovasculares fueron criterios exploratorios de valoración. Para el criterio principal de valoración se aplicaron modelos proporcionales de Cox; la probabilidad acumulada de fracaso terapéutico se estimó con curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

El reclutamiento comenzó en 30 de marzo de 2012 y se completó el 10 de abril de 2014; a partir de los 4524 pacientes evaluados inicialmente, 2001 fueron aptos para la asignación a terapia temprana combinada (n = 998) o a monoterapia inicial con metformina (n = 1003). En total, 1598 enfermos (79.9%) completaron los cinco años del estudio: 811 (81.3%) en el grupo de terapia combinada, y 787 (78.5%) en el grupo de monoterapia. La mediana del seguimiento fue de 59.8 meses (rango intercuartílico [RIC]: 59.4 a 60 meses) en los pacientes asignados inicialmente a terapia combinada, y de 59.8 meses (RIC: 59.3 a 60 meses) en los enfermos que sólo recibieron metformina.

Las características basales y clínicas fueron similares en los dos grupos. La edad promedio en el momento del reclutamiento fue de 54.1 años en el grupo de terapia combinada, y de 54.6 años en el grupo de monoterapia; el IMC promedio fue de 31.2 y 31.0 kg/m², respectivamente. Los niveles basales promedio de HbA_1c fueron de 50 mmol/mol en los dos grupos. El 93.9% y 93.4% de los enfermos, en el mismo orden, recibían otros fármacos por enfermedades concomitantes. En igual orden, el 40.6% y el 41.1% de los enfermos recibieron metformina menos de cuatro semanas antes del ingreso en el estudio.

La incidencia de fracaso terapéutico inicial durante el período 1 fue de 43.6% (n = 429) en el grupo de terapia combinada, y de 62.1% (n = 614) en el grupo de monoterapia. La mediana del tiempo observado hasta el fracaso terapéutico en el grupo de monoterapia fue de 36.1 meses (RIC: 15.3 a no alcanzado [NA]), en tanto que en el grupo de terapia combinada, este parámetro sólo pudo estimarse más allá de la duración del estudio, en 61.9 meses (RIC: 29.9 a NA).

Se comprobó una reducción significativa en el riesgo relativo (RR) para el tiempo hasta el fracaso terapéutico inicial en el grupo de terapia combinada, en comparación con el grupo de monoterapia, en el transcurso de los cinco años (hazard ratio [HR]: 0.51; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.45 a 0.58; p < 0.0001). El RR para el tiempo hasta el segundo fracaso terapéutico durante el período 2 del estudio también se redujo significativamente en el grupo de terapia combinada, en comparación con el grupo de monoterapia (HR: 0.74; IC 95%: 0.63 a 0.86; p < 0.001). Se registraron niveles permanentemente más bajos de HbA_1c en el transcurso del tiempo en el grupo de terapia combinada, respecto del grupo de monoterapia; un mayor porcentaje de pacientes asignados a terapia combinada presentaron niveles de HbA_1c por debajo de 53 mmol/mol, 48 mmol/mol y 42 mmol/mol. El criterio principal de valoración favoreció considerablemente al tratamiento combinado inicial en la totalidad de la cohorte, como también en subgrupos definido de antemano, según la HbA_1c basal, el IMC, la edad, el sexo, el hábito de fumar, la raza, la región geográfica y el índice estimado de filtrado glomerular.

El deterioro del control de la glucemia tuvo lugar más rápidamente en los enfermos con monoterapia, respecto de los pacientes asignados a terapia combinada; la diferencia en el índice promedio ajustado de cambio en los niveles de HbA_1c por año (coeficiente de fracaso) fue de -0.02 (DE: 0.01; IC 95%: -0.05 a 0.0; p = 0.085) al final del período 1. En el transcurso de los cinco años, se comprobó una reducción leve del peso corporal entre los pacientes de ambos grupos.

Durante los cinco años, se registró una reducción numérica en el riesgo del tiempo hasta el primer evento macrovascular en el grupo de terapia temprana combinada, respecto del grupo de monoterapia (HR: 0.71; IC 95%: 0.42 a 1.19; p = 0.19).

El perfil global de seguridad y tolerabilidad fue similar en los dos grupos de tratamiento; la incidencia de efectos adversos y de efectos adversos graves, con exclusión de los eventos cardiovasculares, fue similar en los dos grupos. La incidencia de episodios de hipoglucemia (todos de grado 1) fue baja en ambos grupos; la frecuencia de eventos relacionados con pancreatitis, carcinoma pancreático y tumores también fue igualmente baja en los dos grupos. El índice anual de interrupción de la terapia fue de 4%, en comparación con el 11% anticipado, y similar en los dos grupos.

Conclusión

Los resultados del estudio VERIFY demuestran que el tratamiento combinado temprano, en pacientes con diabetes de tipo 2 de reciente diagnóstico, prolonga la duración del control de la glucemia, en comparación con la monoterapia con metformina. Además, el tratamiento combinado temprano redujo significativamente la probabilidad de fracaso terapéutico temprano, el tiempo hasta el segundo fracaso terapéutico y el tiempo hasta el fracaso terapéutico, respecto de la monoterapia con metformina, en el transcurso de los cinco años de duración del estudio.

Por lo tanto, la estrategia que consiste en indicar metformina más vildagliptina poco después de efectuado el diagnóstico de diabetes tipo 2 mejora significativamente y por mayor tiempo el control de la glucemia, respecto del uso exclusivo de metformina. El tratamiento combinado desde un inicio podría ser particularmente útil para garantizar beneficios clínicos a largo plazo, sin riesgos en relación con la tolerabilidad.