Introducción

El virus responsable de la epidemia de COVID-19 es el síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2). En pacientes internados con la infección, la hipertensión parecería asociarse con mayor riesgo de mortalidad.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) son inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y se consideran agentes de primera elección en el tratamiento de una gran proporción de pacientes hipertensos. Sin embargo, se discutió su utilización en el contexto de la infección, debido al aumento en la expresión del receptor ACE2 en estudios en animales, que es el receptor celular del SARS-COV-2. Por el contrario, la expresión de ACE2 disminuye luego de la infección por SARS, con la consiguiente activación excesiva del SRAA y agravamiento de la neumonía. Por lo tanto, la administración de IECA/BRA puede ser beneficiosa al bloquear la activación aumentada del SRAA inducida por la disminución de la ACE2.

El objetivo de este estudio fue determinar la asociación entre el uso hospitalario de IECA/BRA y la mortalidad por todas las causas en pacientes con COVID-19 con hipertensión.

Métodos

Este estudio retrospectivo multicéntrico incluyó a 1128 pacientes con hipertensión e infección por COVID-19 internados en 9 hospitales de China. El diagnóstico de COVID-19 se basó en el cumplimiento de uno o ambos criterios de manifestaciones de tomografía computarizada de tórax y la reacción RT-PCR, de acuerdo con el New Coronavirus Pneumonia Prevention and Control Program. Los criterios de inclusión fueron pacientes con COVID-19, de 18 a 74 años de edad. El criterio principal de valoración fue la muerte por todas las causas a los 28 días.

Resultados

Este estudio retrospectivo y multicéntrico incluyó a 1128 pacientes adultos con hipertensión y COVID-19, 188 estaban medicados con IECA/BRA (grupo IECA/BRA mediana de edad 64 años; 53.2% hombres) y 940 sin IECA/BRA (grupo no-IECA/BRA mediana de edad 64, 53.5% hombres). En comparación con el grupo IECA/BRA, el no-IECA/BRA tuvo mayor prevalencia de fiebre, disnea y lesión pulmonar bilateral al ingreso.

La tasa de mortalidad no ajustada fue menor en el grupo IECA/BRA en comparación con el grupo no-IECA/BRA (3.7% versus 9.8%; P = 0.01). En el modelo de Cox de efecto mixto que trata el sitio como un efecto aleatorio, luego de ajustar por edad, sexo, comorbilidades y medicamentos en el hospital, el riesgo detectado para la mortalidad por las causas fue menor en el grupo con IECA/BRA versus el grupo no-IECA/BRA (HR ajustada, 0.42; 95% CI 0.19-0.92; P = 0.03). Los HR ajustados para la asociación de variables conocidas de mortalidad por todas las causas debido a COVID-19 fueron 1.08 (IC 95%, 1.04-1.11; P = 3.30E-6) para la edad, 2.23 (95 % CI, 1.45-3.43; P = 2.78E-4) para género, 1.47 (IC 95%, 0.86-2.52; P = 0.16) para enfermedad coronaria, y 1.35 (IC 95%, 0.58-3.16; P = 0.49) para la enfermedad cerebrovascular. En un análisis para considerar los factores de confusión sobre una asociación protectora del uso de IECA/BRA y mortalidad, los resultados demostraron menor riesgo de mortalidad por COVID-19 en pacientes que recibieron IECA/BRA.

Dado que un 34% de pacientes hipertensos no recibieron medicamentos antihipertensivos durante la internación, se realizó un análisis de coincidencia de puntaje de propensión de subgrupo en los 745 pacientes restantes que recibieron al menos un medicamento antihipertensivo durante la internación. Los resultados demostraron que el uso hospitalario de IECA/BRA se asoció con un menor riesgo de mortalidad por todas las causas debido a COVID-19.

La incidencia de shock séptico y coagulación intravascular diseminada fueron más bajos en el grupo IECA/BRA que en el grupo no-IECA/BRA.

En comparación con los pacientes normotensos, los hipertensos tuvieron mayor porcentaje de disnea, comorbilidades y marcadores de laboratorio anormales al ingreso, y recibieron intervenciones más intensivas en el hospital. Durante el período de seguimiento de 28 días, la hipertensión coexistente se asoció en forma significativa con mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y de lesiones en múltiples órganos.

Discusión

En este estudio, la utilización de IECA/BRA se asoció con un menor riesgo de mortalidad por todas las causas debido a COVID-19 en comparación con el grupo no-IECA/BRA o el uso de otra clase de agente antihipertensivo. El mecanismo patogénico subyacente que vincula la hipertensión y la gravedad de la infección por COVID-19 queda por dilucidar. Se sugirió que la activación excesiva del SRAA podría contribuir a la progresión de la lesión pulmonar relacionada con COVID-19, al promover la respuesta inflamatoria y la tormenta de citoquinas.

La polémica en la utilización de estos fármacos radica en su efecto sobre la ACE2, receptor celular del SARS-COV-2. Los IECA/BRA podrían aumentar la expresión de ACE2 y promover la susceptibilidad al SARS-COV-2 y la gravedad de la enfermedad. Por el contrario, la ACE2 regula negativamente el SRAA y sirve como contrapeso a la función ACE. Su expresión disminuye significativamente después de la infección por SARS-COV con incremento en la activación del SRAA. En ratones, la pérdida de ACE2 confiere resistencia a la infección por SARS-COV, pero incrementa la permeabilidad vascular, produce edema pulmonar, acumulación de neutrófilos y disfunción pulmonar.

En resumen, estos hallazgos sugieren posibles efectos beneficiosos con el uso continuo de IECA/BRA y la posible contribución de la activación del SRAA en la patogénesis de la gravedad de COVID-19 en pacientes hipertensos.

Conclusiones

En los pacientes hipertensos internados con COVID-19, el tratamiento hospitalario con IECA/BRA se asoció con menor riesgo de mortalidad por todas las causas en comparación con los no usuarios de IECA/BRA. Si bien la interpretación del estudio debe considerar el potencial de factores de confusión residuales, es poco probable que el tratamiento con IECA/BRA en pacientes internados se asocie con mayor riesgo de mortalidad.