Introducción

El coronavirus 2, asociado con síndrome respiratorio agudo grave (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 [SARS-CoV-2]), se ha propagado rápidamente en el mundo. Se estima que millones de personas tendrán enfermedad por el nuevo coronavirus (COVID-19) y no se cree que se pueda disponer de vacunas en el corto o mediano plazo. Por lo tanto, se presta especial atención a drogas que se utilizan para otras enfermedades, como posibles agentes terapéuticos en COVID-19. La cloroquina y la hidroxicloroquina se han utilizado durante décadas para el tratamiento y la prevención del paludismo, como también en enfermedades inflamatorias crónicas, como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea.

Tres estudios mostraron inhibición de Coronaviridae (incluidos SARS y SARS-CoV-2) in vitro; sin embargo, los estudios clínicos preliminares realizados con pacientes de China y Francia mostraron resultados contradictorios. El esquema más utilizado consiste en la administración de hidroxicloroquina durante 5 días, en dosis de 400 a 600 mg diarios, asociada con la liberación de una dosis acumulada comparable a que se logra con el tratamiento con cloroquina durante 48 horas, de la infección por Plasmodium falciparum. El objetivo de la presente revisión fue analizar los posibles efectos adversos asociados con el uso de cloroquina, hidroxicloroquina y azitromicina (sugerida como alternativa de terapia combinada), a partir de la información disponible, publicada entre 1966 y 2020, mediante búsquedas en PubMed.

Resultados

La cloroquina y la hidroxicloroquina pueden asociarse con prurito, náuseas y cefaleas; asimismo, su uso puede predisponer a la aparición de arritmias graves, en particular en el contexto del tratamiento combinado con azitromicina. Otros efectos infrecuentes, pero graves, incluyen hipoglucemia, trastornos neuropsiquiátricos, reacciones de hipersensibilidad, e interacciones farmacológicas; la variabilidad genética tiene un papel decisivo en todos ellos.

La cloroquina y la hidroxicloroquina interfieren con la repolarización ventricular y pueden inducir prolongación del intervalo QT corregido (QTc) y aumentar el riesgo de torsades de pointes. Este efecto depende de la dosis. Si bien la azitromicina, per se, rara vez es causa de prolongación del QTc, en combinación con cloroquina o hidroxicloroquina, el riesgo podría, en teoría, aumentar. Sin embargo, los resultados de un modelo animal no avalan la interacción y la combinación ha sido utilizada con seguridad en pacientes con paludismo. La experiencia en COVID-19, empero, es limitada; su utilización debe controlarse regularmente, especialmente en los pacientes con trastornos cardíacos subyacentes. Existen sitios web que aportan información de ayuda para los profesionales, en relación con todos los fármacos que eventualmente inducir prolongación de QTc.

Se han referido casos de hipoglucemia grave en pacientes con paludismo o enfermedades crónicas, tratados con cloroquina e hidroxicloroquina. El trastorno obedece a la menor depuración de insulina, la mayor sensibilidad a la hormona y la mayor liberación de insulina por el páncreas. En un estudio con 250 pacientes con diabetes tipo 2 y mal control metabólico, el tratamiento con hidroxicloroquina (400 mg/d) se asoció con reducciones importantes de la glucemia en ayunas, los niveles de hemoglobina glucosilada y el peso corporal.

El tratamiento con cloroquina e hidroxicloroquina se ha asociado con un amplio espectro de manifestaciones neuropsiquiátricas, entre ellas agitación, insomnio, confusión, manía, alucinaciones, paranoia, depresión, catatonía, psicosis e ideación suicida. Estos efectos pueden observarse en sujetos de cualquier edad, durante el tratamiento agudo o crónico, y en enfermos sin antecedente de trastornos mentales. Si bien se considera que los síntomas remiten después de interrumpido el tratamiento, la remisión puede no ser rápida.

Los agentes antipalúdicos pueden inducir anemia hemolítica, sobre todo en los enfermos con deficiencia de glucosa-6-fostato deshidrogenasa; sin embargo, el riesgo para la cloroquina y la hidroxicloroquina es muy inferior, respecto del referido con primaquina.

La cloroquina y la hidroxicloroquina se metabolizan por el sistema enzimático hepático citocromo P450 2D6 (CYP2D6), cuya expresión varía considerablemente entre los sujetos, como consecuencia de polimorfismos genéticos. Se ha estimado que alrededor del 7% de los norteamericanos no expresan CYP2D6 funcional (fenotipo de metabolismo lento), en tanto que entre 1% y 2% de la población tienen duplicaciones genéticas, asociadas con metabolismo ultrarrápido; sin embargo, la prevalencia de estas variaciones difiere considerablemente según la raza. La variabilidad genética influye en la respuesta al tratamiento para la malaria y los trastornos inflamatorios crónicos, como también en el riesgo de efectos adversos. Cuando se administran antipalúdicos se debe prestar atención especial al uso de otros fármacos metabolizados por el mismo sistema.

La terapia con cloroquina e hidroxicloroquina puede asociarse con reacciones cutáneas graves, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción adversa a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms [DRESS]). Estas entidades deben considerarse en los pacientes que presentan fiebre de reciente aparición, exantemas o mucositis, en el transcurso de las semanas que siguen al inicio del tratamiento, y sobre todo cuando se presentan en simultáneo con linfopenia, eosinofilia o linfocitosis atípica y daño renal o hepático de etiología desconocida.

Conclusión

La utilización de cloroquina o hidroxicloroquina, para el tratamiento o la prevención de la infección por SARS-CoV-2, está avalada por estudios in vitro. Sin embargo, los profesionales deben tener muy en cuenta el riesgo de efectos adversos, infrecuentes pero potencialmente fatales.