Introducción

La ivermectina es un antiparasitario aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) que tendría actividad antiviral contra una amplia gama de virus in vitro. Originalmente fue identificada como un inhibidor de la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) y el heterodímero α/β1 de importina (IMP) responsable de la importación nuclear de IN, desde entonces se habría confirmado que la ivermectina inhibe la importación nuclear de IN y la replicación del VIH-1. Sí bien se habrían informado otras acciones de la ivermectina, se habría demostrado que este agente inhibe la importación nuclear del huésped y proteínas virales. Es importante destacar que la ivermectina limitaría la infección por diversos virus de ácido ribonucleico (ARN), esta actividad de amplio espectro se debería a la dependencia de numerosos virus de ARN diferentes sobre la IMP α/β1 durante la infección. La ivermectina también demostró ser eficaz contra virus de acido desoxirribonucleico (ADN) tanto in vitro como in vivo. No se observó eficacia de la ivermectina contra el virus del Zika en ratones. Contra la infección por el virus del dengue, una dosis oral diaria única de ivermectina sería segura y reduciría los niveles séricos de proteína NS1 viral, pero no provocaría cambios en la viremia o el beneficio clínico. 

Investigación

El agente etológico de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por sus siglas en inglés) el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por sus siglas en inglés) es un virus de ARN vinculado con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV). Los estudios sobre el SARS-CoV sugieren que la actividad inhibidora del transporte nuclear de ivermectina podría ser eficaz contra el SARS-CoV-2.

Para probar la actividad antiviral de la ivermectina hacia el SARS-CoV-2, se infectaron células Vero/hSLAM por SARS-CoV-2 a una multiplicidad de infección (MDI) de 0.1 durante 2 h, y posteriormente se adicionó de 5 μM de ivermectina. El sobrenadante y los sedimentos celulares se cosecharon en los días 0 a 3 y se analizaron con reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) para la replicación del ARN del SARS-CoV-2. A las 24 h, hubo una reducción del 93% en el ARN viral presente en el sobrenadante de muestras tratadas con ivermectina. Del mismo modo, se observó una reducción del 99.8% en el ARN viral asociado a células con el tratamiento con ivermectina. A las 48 h, este efecto aumentó a una reducción de aproximadamente 5000 veces del ARN viral en las muestras tratadas con ivermectina en comparación con las muestras de control, lo que indica que el tratamiento con ivermectina resultó en la pérdida eficaz de todo el material viral en 48 h. No se observó ninguna reducción adicional en el ARN viral a las 72 h. No se observó toxicidad de la ivermectina en ninguno de los puntos de tiempo analizados.

Para determinar aún más la eficacia de la ivermectina, las células infectadas por SARS-CoV-2 se trataron con diluciones en serie de ivermectina 2 h después de la infección y se recogieron el sobrenadante y los sedimentos celulares para RT-PCR en tiempo real a las 48 h. Se observó una reducción > 5000 en el ARN viral tanto en el sobrenadante como en los sedimentos celulares de las muestras tratadas con ivermectina 5 μM a las 48 h, lo que equivale a una reducción del 99.98% en el ARN viral en estas muestras. Nuevamente, no se observó toxicidad con ivermectina en ninguna de las concentraciones probadas. Se determinó que la concentración inhibitoria media máxima del tratamiento con ivermectina fue aproximadamente 2μM en estas condiciones. Los análisis de sensibilidad arrojaron resultados casi idénticos.

Estos resultados demostrarían que la ivermectina tendría acción antiviral contra el aislado clínico de SARS-CoV-2 in vitro, con una dosis única capaz de controlar la replicación viral en 24 a 48 h. Esto se debería a la inhibición de la importación nuclear de proteínas virales mediada por la IMP α/β1, como se observa para otros virus ARN. Estudios adicionales deberán confirmar este mecanismo en el caso de SARS-CoV-2, e identificar SARS-CoV-2 específico o los componentes del huésped afectados. El desarrollo de un antiviral eficaz para el SARS-CoV-2, si se administra a los pacientes en una etapa temprana de la infección, podría ayudar a limitar la carga viral, prevenir la progresión grave de la enfermedad y limitar la transmisión de persona a persona. Las pruebas de evaluación comparativa de la ivermectina contra otros antivirales para el el SARS-CoV-2 serían importantes. 

Resultados y Conclusión

Los resultados preliminares indican que la ivermectina podría ser un antiviral útil para limitar el SARS-CoV-2. Este fármaco tiene un perfil de seguridad establecido para uso humano. Estudios recuentes indican que la ivermectina en dosis alta tiene una seguridad comparable a la del tratamiento estándar de dosis baja, aunque no hay pruebas suficientes sobre el perfil de seguridad en el embarazo. En pacientes con COVID-19 se deberá examinar un régimen de dosificación de adición múltiple que imite el uso actual aprobado de ivermectina en humanos. Como se señaló, la ivermectina fue el foco de estudio en pacientes con dengue en Tailandia, en el que se encontró que una sola dosis diaria era segura pero no producía ningún beneficio clínico. Sin embargo, los investigadores señalaron que podría desarrollarse un régimen de dosificación mejorado, basado en datos farmacocinéticos. Aunque el virus del dengue es muy diferente al SARS-CoV-2, este diseño de prueba podría considerarse en futuros estudios. En conjunto, el presente informe combinado con el perfil de seguridad, demostrarían que la ivermectina es digna de mayor consideración como un posible agente contra el SARS-CoV-2.