Introducción

Los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) y los bloqueantes del sistema renina-angiotensina (SRA) son nuevos fármacos para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA), en tanto que los betabloqueantes (BB) y los diuréticos representan la terapia antihipertensiva convencional. Los estudios más recientes sugirieron que las principales clases de drogas antihipertensivas, incluidos los BCC, ejercen beneficios adicionales, no relacionados con la disminución de la presión arterial (PA), los cuales explicarían las diferencias en los desenlaces clínicos específicos de los enfermos tratados con distintos agentes. Por ejemplo, diversos estudios sugirieron que los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) podrían aumentar el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) en los enfermos con HTA, en tanto que los BCC podrían incrementar el riesgo de IAM e insuficiencia cardíaca (IC).

Los BCC se clasifican en función de la estructura química y la selectividad vascular y cardíaca. Los BCC dihidropiridínicos (BCCd) tienen elevada selectividad vascular y son usados esencialmente para el tratamiento de la HTA. Las tres subclases estructurales de BCC se dividen, además, en 3 generaciones, según las propiedades terapéuticas, como el comienzo del efecto, y la duración del mismo, determinados sobre todo por la vida media.

Los fármacos con vida media más corta ejercen efectos más rápidos que pueden asociarse con activación neurohormonal, y efecto más breve, el cual puede motivar el control inadecuado de la PA durante las 24 horas, como también efectos inotrópicos y dromotrópicos negativos. Por lo tanto, y como consecuencia de los posibles efectos adversos, los BCCd de primera generación no están aprobados para el tratamiento de la HTA. La seguridad y la eficacia de estos agentes deben ser muy tenidas en cuenta antes de su prescripción.

La amlodipina es un BCCd de tercera generación, de acción prolongada (AP), con una vida media de eliminación de 35 a 50 horas; es una de las drogas de esta clase de fármacos más usada. En cambio, para los BCCd de acción intermedia (BCCd-AI), con vida media de 6 a 24 horas, de segunda generación, los resultados en la HTA, en relación con la incidencia de eventos cardiovasculares, han sido menos concluyentes.

Según los hallazgos de metanálisis previos, los BCC superan al placebo en la prevención de complicaciones graves en los sujetos con HTA; sin embargo, los efectos en términos de la prevención de IAM, accidente cerebrovascular (ACV) e IC respecto de otros antihipertensivos no fueron homogéneos, tal vez como consecuencia de las diferencias entre los BCCd y los BCC no dihidropiridínicos, o entre los BCCd-AI y los BCCd-AP. En este escenario, el objetivo de la presente revisión sistemática con metanálisis fue analizar las posibles diferencias terapéuticas entre la amlodipina (un BCCd-AP) y los BCCd-AI en pacientes con HTA, en términos de la protección contra eventos cardiovasculares.

Métodos

Los artículos publicados en inglés, hasta 2018, se identificaron mediante una búsqueda en PubMed. Se incluyeron estudios controlados y aleatorizados (ECA) de diseño prospectivo en los cuales se evaluaron pacientes de 18 años o más de ambos sexos con PA sistólica (PAS) de 140 mm Hg o más, y PA diastólica (PAD) de 90 mm Hg o más, o en tratamiento con drogas antihipertensivas. En los estudios se debían comparar BCCd-AI y BCCd-AP, respecto de la principal terapia antihipertensiva alternativa, con BB, diuréticos, IECA o BRA.

Los criterios principales de valoración fueron la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad por eventos cardiovasculares, la IC, el IAM y el ACV. Se tuvo en cuenta el sesgo de publicación de los estudios, según las pautas Cochrane Collaboration.

El análisis conjunto de los datos se efectuó con métodos de Mantel-Haenszel y modelos de efectos aleatorios con ponderación por la inversa de la varianza. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico I² (valores significativos > 50%). Los resultados se presentan como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). El sesgo de publicación se determinó con pruebas de Begg y Mazumdar y de Egger y por medio de la visualización de gráficos en embudo. Los valores de p iguales o inferiores a 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Se identificaron 10 505 estudios, 18 de los cuales (n = 80 483 pacientes) fueron aptos para el metanálisis. La edad promedio de los participantes fue de 55.2 años y el 66.2% era de sexo masculino. El seguimiento tuvo una duración promedio de 51.4 meses.

Mortalidad por cualquier causa

No se observaron efectos significativos para la mortalidad por cualquier causa para los BCCd-AP (RR = 0.96; IC 95%: 0.91 a 1.01; p = 0.1) o para los BCCd-AI (RR = 1.0; IC 95%: 0.92 a 1.09; p = 0.94), respecto de la principal terapia antihipertensiva alternativa.

Mortalidad por causas cardiovasculares

No se encontraron efectos significativos sobre la mortalidad cardiovascular para los BCCd-AP (RR = 0.99; IC 95%: 0.92 a 1.07; p = 0.8) o los BCCd-AI (RR = 0.99; IC 95%: 0.87 a 1.14; p = 0.92), respecto de la principal terapia antihipertensiva alternativa.

Insuficiencia cardíaca

Los BCCd-AP se asociaron con un riesgo 24% más alto de IC (RR = 1.25; IC 95%: 1.05 a 1.49; p = 0.019), mientras que los BCCd-AI también aumentaron en 24% el riesgo de IC (RR = 1.25; IC 95%: 1.06 a 1.47; p = 0.005). Se comprobó heterogeneidad importante para los BCCd-AP, respecto de la principal terapia antihipertensiva alternativa (I² = 60.4%; p = 0.027).

Accidente cerebrovascular

El tratamiento con BCCd-AP se asoció con protección significativa contra el ACV (RR = 0.83; IC 95%: 0.72 a 0.97; p = 0.009); en cambio, no se observaron beneficios importantes con los BCCd-AI (RR = 1.04; IC 95%: 0.89 a 1.22; p = 0.58), respecto de la principal terapia antihipertensiva alternativa.

Infarto agudo de miocardio

Los BCCd-AP tendieron a ejercer protección (RR = 0.89; IC 95%: 0.77 a 1.04; p = 0.13); en cambio, los BCCd-AI se asociaron con riesgo significativamente más alto de IAM (RR = 1.26; IC 95%: 1.05 a 1.51; p = 0.019), respecto de la principal terapia antihipertensiva alternativa.

Análisis por subgrupos según la clase de drogas como comparación

Los BB y los diuréticos se consideraron la terapia convencional, en tanto que los IECA y los BRA se analizaron conjuntamente como bloqueantes del SRA. Los resultados siguieron la misma dirección que la de los análisis principales.

Los BCCd-AI se asociaron con riesgo más alto de IC (RR = 1.30; IC 95%: 1.08 a 1.56; p = 0.005) y de IAM (RR = 1.50; IC 95%: 1.01 a 2.22; p = 0.043) respecto de los bloqueantes del SRA. En comparación con la terapia convencional, los BCCd-AI aumentaron, de manera no significativa, el riesgo de IC (RR = 1.27; IC 95%: 0.84 a 1.92; p = 0.25). No se encontraron indicios que sugirieran sesgo de publicación para ninguna de las variables analizadas.

Los análisis de metarregresión de variables únicas sugirieron que los BCCd-AP se asocian con riesgo más bajo de IAM (B: -0.327, IC 95%: -0.530 a -0.123; p = 0.002) y que tienden a reducir el riesgo de ACV (B: -0.203; IC 95%: -0.410 a 0.003; p = 0.054), respecto de la principal terapia antihipertensiva alternativa. La presencia de diabetes aumentó, de manera moderada, el riesgo de IC (B: 0.004; IC 95%: 0.001 a 0.008; p = 0.025).

Discusión

El presente metanálisis de 18 estudios prospectivos, aleatorizados y con comparadores activos con un total de 80 483 pacientes con HTA no reveló diferencias importantes entre los BCCd-AI y los BCCd-AP en términos de la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad por causas cardiovasculares. Sin embargo, los BCCd-AI aumentaron el riesgo de IAM y no confirieron protección contra el ACV. Las dos clases de fármacos incrementaron el riesgo de IC, y el efecto fue más pronunciado aún en los enfermos diabéticos.

Las diferencias en la eficacia terapéutica de las distintas drogas obedecen a mecanismos relacionados o no con el descenso de la PA, de allí que la evolución cardiovascular global difiera según el tratamiento antihipertensivo, a pesar de que las cifras de PA sean similares. Asimismo, los estudios recientes pusieron de manifiesto la importancia del control de la PA de 24 horas, incluido el control nocturno, la variabilidad de la PA y la PA central, en relación con la predicción de eventos cardiovasculares.

Se ha sugerido que la amlodipina se asociaría con un mejor control de la PA de 24 horas, incluidos el período diurno y las primeras horas de la mañana, de la variabilidad de la PA y de la PA central medida en la aorta.

Los BCCd tienen selectividad vascular distintiva y desencadenan respuestas compensatorias del sistema nervioso simpático y activación del SRA, mecanismos posiblemente involucrados en los efectos adversos. Estas respuestas, no obstante, están comparativamente atenuadas con los fármacos de vida media prolongada, como la amlodipina, en comparación con los agentes de acción corta o intermedia. Estas diferencias podrían explicar, en parte, los distintos efectos observados en el presente estudio con las distintas clases de BCCd. Cabe mencionar, sin embargo, que el incremento del riesgo de IC fue similar con las dos clases de BCCd. En estudios previos, el uso simultáneo de IECA o BB no atenuó el exceso de riesgo de IC, de modo que el efecto de los BCCd no obedecería a los cambios en la PA; en cambio, podría ser secundario a la apoptosis de las células cardíacas y a la inhibición del flujo intracelular de calcio.

Al igual que en trabajos anteriores, los BCCd-AI se asociaron con riesgo más alto de IAM, en tanto que la amlodipina fue comparable a otros agentes antihipertensivos.

Conclusiones

Los hallazgos en conjunto sugieren que el tratamiento con BCCd-AI es inferior a la terapia antihipertensiva alternativa, como agentes de primera línea, para reducir los riesgos de complicaciones graves asociadas con la HTA. Por lo tanto, el uso de BCCd en los enfermos con riesgo alto de IC debe ser muy cauteloso. Los resultados sugieren la superioridad para la amlodipina, un BCCd-AP, respecto de los BCCd-AI, como terapia antihipertensiva, en términos del riesgo de eventos cardiovasculares.