Introducción y objetivos

Según lo estimado, la enfermedad de Alzheimer (EA) provoca más del 80% de los casos de demencia en los adultos mayores. Los pacientes con EA generalmente reciben tratamientos destinados a reducir la sintomatología. Entre las drogas aprobadas por la Food and Drug Administration de los EE.UU., empleadas con mayor frecuencia para este fin, se incluyen los inhibidores de la colinesterasa (IChE) y los antagonistas de los receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA). Como resultado del tratamiento con IChE aumenta la actividad colinérgica y el funcionamiento cognitivo; en cambio, el antagonismo NMDA modula la neurotransmisión glutamatérgica y favorece la neuroplasticidad, que se traduce en la mejoría del funcionamiento mnésico y cognitivo. En la actualidad, diferentes estudios efectuados en pacientes con EA evaluaron los efectos terapéuticos de los IChE y los antagonistas NMDA en términos de la mejoría de los síntomas psicológicos y conductuales asociados con la demencia.

La EA moderada a grave se asocia con síntomas psicológicos y cognitivos relativamente graves, cuya mejoría se logra con la administración de IChE o antagonistas NMDA. El IChE más utilizado es el donepecilo, en tanto que el antagonista NMDA empleado con mayor frecuencia es la memantina. La combinación de ambas drogas es una opción a considerar, ya que puede mejorar los síntomas de EA; no obstante, hasta el momento, la información acerca de la magnitud de efecto del tratamiento combinado es limitada. El interés acerca de este efecto sobre el cuadro general asociado con la demencia y sobre los síntomas cognitivos, psicológicos y conductuales en particular se ha incrementado.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de comparar los efectos terapéuticos obtenidos ante la administración de monoterapia con donepecilo o de tratamiento combinado con donepecilo y memantina en pacientes con EA moderada a grave. Los autores se propusieron realizar un metanálisis que tuviera en cuenta las características de los estudios seleccionados, incluidas la calidad y los sesgos de publicación.

Métodos

Con el objetivo de seleccionar los estudios de interés, los investigadores llevaron a cabo una búsqueda de publicaciones valoradas mediante revisión por pares y realizadas en diferentes idiomas. Las fuentes consultadas en primer lugar fueron las bases de datos PubMed, PsycINFO, Embase, Ovid Medline y Cochrane; también se consultaron fuentes alternativas como Google Scholar y se llevó a cabo una búsqueda manual de estudios incluidos en la bibliografía de los artículos de revisión seleccionados en primera instancia. Solo se incluyeron estudios aleatorizados efectuados en pacientes con diagnóstico de EA que compararon el efecto del tratamiento con donepecilo frente a la combinación de donepecilo y memantina. Los pacientes que recibieron monoterapia con donepecilo conformaron el grupo control. La dosis de donepecilo varió entre 5 y 10 mg/día. No se incluyeron estudios preclínicos, cuantitativos o no aleatorizados, revisiones sistemáticas o metanálisis.

Los parámetros de interés se clasificaron como resultados principales, secundarios y correspondientes a subgrupos. En primer lugar, los autores analizaron la comparación entre los efectos de la monoterapia o el tratamiento combinado sobre el funcionamiento cognitivo y los síntomas psicológicos y conductuales asociados con la demencia en pacientes con EA moderada a grave. En segundo lugar, se evaluó el funcionamiento general, la incidencia de eventos adversos relacionados con los diferentes sistemas corporales y los observados mediante estudios de laboratorio. La realización de análisis de subgrupos permitió evaluar los resultados de acuerdo con las características del tratamiento y la dosis de memantina, y con los efectos sobre la función cognitiva, los síntomas psicológicos, los síntomas conductuales y el funcionamiento general de los pacientes con demencia.

Dos investigadores, en forma independiente, analizaron los datos incluidos en los estudios seleccionados. En ausencia de concordancia de criterios, un tercer investigador definió la elección y la extracción final de datos. La calidad de cada estudio se analizó con la herramienta Cochrane Risk-of-Bias y el Jadad Quality Score. En este caso, se consideraron características como el diseño de los estudios, el perfil demográfico de los pacientes, los criterios de selección de los participantes y las características del tratamiento administrado, incluidos los efectos terapéuticos y adversos.

Los datos extraídos de los estudios seleccionados se analizaron en forma integrada, mediante el programa Comprehensive Meta-Analysis Version 2. La magnitud de efecto se calculó mediante las fórmulas g de Hedges y d de Cohen. Esto permitió definir una magnitud de efecto creciente ante el aumento de los valores: la magnitud de 0.1 se consideró muy pequeña y la de 2.0, la máxima esperada. Los investigadores aplicaron un modelo de efectos aleatorios y llevaron a cabo un análisis de sensibilidad para definir la heterogeneidad baja, moderada o elevada de los estudios.

Resultados

La búsqueda realizada brindoó2 374 estudios. De ellos, 28 coincidieron con los criterios de investigación, aunque algunos fueron publicados en forma repetida y otros no describieron los resultados de la manera requerida. En consecuencia, el metanálisis se llevó a cabo mediante la inclusión de 11 estudios clínicos y aleatorizados, publicados entre 2002 y 2015. Los participantes incluidos en los estudios tuvieron una media de edad que varió entre 74.1 y 87.6 años. Todos presentaban EA y su diagnóstico se había efectuado mediante la aplicación de diversas escalas y reunía los criterios incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Entre estas escalas se incluyeron la Mini-Mental State Examination (MMSE) y la Standardized MMSE . Además, se aplicaron los criterios elaborados por el National Institute of Neurological and Communicative Disorders.

Las intervenciones evaluadas en los estudios incluyeron la administración de drogas durante períodos que variaron entre 12 y 52 semanas. En la mayoría de los estudios, el tratamiento farmacológico duró 24 semanas, en tanto que el período de seguimiento de 52 semanas solo se aplicó en 2 ensayos. En cuanto a las características del tratamiento administrado, en general se empleó donepecilo, en dosis de 5 mg a 10 mg diarios. La proporción de pacientes de sexo masculino y femenino fue similar. La escala de evaluación aplicada con mayor frecuencia, con el fin de obtener el diagnóstico de EA, fue la MMSE.

Como ya se mencionó, la calidad de los estudios incluidos en el metanálisis se analizó con la herramienta Cochrane Risk-of-Bias. Sus resultados indicaron riesgo bajo de sesgos. De hecho, ninguno de los estudios incluidos tuvo riesgo elevado de sesgos. Por el contrario, el 73% de los estudios mostró riesgo bajo de sesgos al evaluar el método de la aleatorización aplicado. En cuanto al método de cegamiento empleado en los pacientes y el personal, la cantidad de estudios con riesgo bajo o elevado de sesgos fue similar. El 90% de los artículos mostró riesgo bajo de sesgos correspondientes a la obtención de información incompleta, en tanto que todos los artículos presentaron riesgo bajo de sesgos al considerar el aporte de información selectiva, entre otras cuestiones.

El análisis principal de los resultados incluyó la valoración del desempeño cognitivo y de los síntomas psicológicos y conductuales asociados con la demencia una vez finalizado el período de tratamiento. Las funciones cognitivas se evaluaron en 9 estudios. La magnitud de efecto obtenida mediante la fórmula g de Hedges fue 0.378, que se corresponde con una magnitud moderada de efecto y una diferencia significativa entre las intervenciones. Los autores sugieren que, de acuerdo con estos resultados, el tratamiento combinado resultó superior en comparación con la monoterapia con donepecilo. La realización de un análisis de sensibilidad indicó que la heterogeneidad observada se originó en uno de los estudios. A pesar de la exclusión de este trabajo, la diferencia entre el tratamiento combinado y la monoterapia siguió siendo significativa. No se observaron sesgos de publicación ante la realización de un análisis de regresión.

Con respecto a los síntomas psicológicos y conductuales asociados con la demencia, se identificaron 8 estudios de interés cuyos resultados permitieron definir la magnitud de efecto de los tratamientos. De acuerdo con la fórmula g de Hedges, los grupos difirieron en forma significativa al respecto. Los pacientes con EA moderada a grave presentaron un nivel superior de mejoría ante la administración del tratamiento combinado con donepecilo y memantina en comparación con los pacientes que recibieron monoterapia con donepecilo. Con el fin de identificar el origen de la heterogeneidad observada entre los estudios, los autores llevaron a cabo un análisis de sensibilidad, cuyos resultados indicaron que el origen se asoció con un estudio determinado. La eliminación de este trabajo resultó en el mantenimiento de la diferencia significativa entre ambos grupos. Los análisis llevados a cabo indicaron la existencia de sesgos de publicación.

Entre los parámetros secundarios evaluados se incluyó el funcionamiento general de los pacientes. Este aspecto clínico se analizó con los resultados de 5 estudios. La magnitud de efecto obtenida ante la aplicación de la fórmula g de Hedges indicó una diferencia significativa entre ambos grupos. De acuerdo con este hallazgo, los pacientes tratados con memantina y donepecilo en forma combinada presentaron una mejoría superior del funcionamiento general en comparación con lo observado en el grupo control. La heterogeneidad observada entre los estudios fue considerable. Sin embargo, no se observaron sesgos de publicación.

El análisis de los resultados obtenidos luego de 24 semanas de seguimiento arrojó diferencias significativas entre los grupos tratados con memantina y donepecilo en forma combinada o con donepecilo como monoterapia ante la valoración de diferentes aspectos clínicos. Entre estos aspectos se incluyeron las funciones cognitivas, los síntomas psicológicos y conductuales asociados con la demencia y el funcionamiento general. La administración de memantina se asoció con una mejoría clínica significativa, tanto al evaluar el funcionamiento cognitivo como al analizar los resultados correspondientes a los síntomas psicológicos y conductuales asociados con la demencia y el funcionamiento general.

Con respecto a la tolerabilidad del tratamiento, los autores compararon los resultados correspondientes a cada grupo según el sistema corporal afectado, el fallecimiento y la aparición de efectos adversos determinados. En la mayoría de los casos, los eventos adversos afectaron al sistema gastrointestinal; en este caso, se detectaron 23 eventos adversos. En segundo lugar de frecuencia se ubicaron los 10 eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central. Como es de esperar, la muerte del paciente fue el evento adverso más grave y sucedió en 2 casos. Debe destacarse que no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos al analizar los eventos adversos asociados con el tratamiento. Es decir, el tratamiento combinado con memantina y donepecilo no difirió significativamente frente a la monoterapia al evaluar la aparición de eventos adversos o la seguridad del esquema administrado.

Por último, los autores llevaron a cabo un análisis de metarregresión con el fin de conocer las variables que influyeron sobre los resultados obtenidos. Esto indicó la ausencia de diferencias significativas según la duración del tratamiento.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos en el presente metanálisis de estudios efectuados en pacientes con EA moderada a grave, la combinación de memantina y donepecilo tuvo un efecto superior en comparación con la monoterapia con donepecilo. La superioridad se observó ante la valoración de diferentes aspectos clínicos, incluidas las funciones cognitivas, los síntomas psicológicos y conductuales y el funcionamiento general. Debe considerarse que el mecanismo de acción de la memantina difiere frente al del donepecilo en presencia de EA. En coincidencia con lo observado en el presente estudio, otros autores informaron la superioridad de la combinación de diferentes drogas en el tratamiento de los pacientes con EA que alcanzan un estadio de evolución correspondiente a un cuadro clínico moderado o grave. Esta superioridad tuvo lugar al analizar el deterioro cognitivo, entre otros aspectos clínicos.

Los resultados de diferentes estudios permiten indicar que la combinación de los mecanismos de acción, resultante del tratamiento con memantina y donepecilo, es más eficaz en comparación con la monoterapia en pacientes con EA que presentan un cuadro clínico progresivo y alcanzan un estado moderado o grave. En estos casos se observó un retraso del deterioro del funcionamiento cognitivo, en coincidencia con lo informado en el presente estudio. Los autores destacaron que, si bien se observó un efecto significativo del tratamiento con memantina y donepecilo sobre los síntomas cognitivos, la heterogeneidad entre los estudios incluidos fue moderada. De hecho, la realización de un análisis de sensibilidad permitió identificar un estudio que analizó la administración de dosis diferentes de memantina y donepecilo, con pacientes con EA más grave, frente a lo observado en los demás estudios.

Luego de 24 semanas de seguimiento, la magnitud de efecto correspondiente al tratamiento combinado difirió en forma significativa en comparación con la observada ante la monoterapia con donepecilo. Concretamente, los pacientes con EA presentaron una mejoría superior del funcionamiento cognitivo ante la combinación de memantina y donepecilo en comparación con el grupo control. Al analizar estos resultados, debe considerarse que existió cierta heterogeneidad entre los estudios.

En coincidencia con lo antedicho, otros autores hallaron beneficios ante el tratamiento con donepecilo al evaluar los síntomas psicológicos y conductuales asociados con la demencia. Más aún, el donepecilo se incluye entre las opciones terapéuticas para los pacientes con demencia que presentan síntomas conductuales y psicológicos, incluida la apatía, la depresión y los trastornos motores. Por el contrario, en algunos metanálisis se observó un efecto terapéutico limitado ante la administración de donepecilo a los pacientes con demencia que tienen síntomas psicológicos y conductuales.

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio sintetizado a nivel de la corteza cerebral y el hipocampo. Entre las funciones de este neurotransmisor se destaca su papel en el procesamiento mnésico humano. La administración de memantina resulta en la inhibición de los receptores glutamatérgicos NMDA. Este efecto protege del exceso en la estimulación glutamatérgica y la toxicidad observada a nivel de las celular neurales. Entre los efectos terapéuticos de la memantina se incluye la inhibición del deterioro cognitivo, aunque la droga también se considera una opción terapéutica para disminuir la irritabilidad, la deambulación errática, la conducta estereotipada y la agresividad. Según los resultados obtenidos en metanálisis efectuados con anterioridad, la memantina no poseería un efecto clínico significativo sobre los síntomas psicológicos y conductuales asociados con la demencia. Este fármaco actúa sobre síntomas diferentes en comparación con el donepecilo, lo cual coincide con las diferencias observadas ante la evaluación del mecanismo y del objetivo de acción de las drogas. En diferentes estudios se evaluó el tratamiento con ambas drogas en pacientes con demencia asociada con la EA que presentan síntomas psicológicos y conductuales. Como resultado se observó que la combinación de ambas drogas ejerce un nivel superior de eficacia en comparación con la monoterapia.

Los hallazgos obtenidos en el presente estudio permitieron indicar que la combinación de memantina y donepecilo se asocia con un efecto terapéutico superior sobre los síntomas psicológicos y conductuales observados en pacientes con demencia en comparación con la monoterapia con una de las drogas. Es decir, la combinación de la memantina y el donepecilo parece brindar un efecto terapéutico más apropiado. La mejoría del funcionamiento cognitivo puede valorarse al considerar el funcionamiento general de los pacientes. En el presente estudio, el tratamiento combinado mejoró el funcionamiento general en forma más acentuada en comparación con la monoterapia con donepecilo. Debe considerarse que la magnitud elevada de efecto ante la combinación de las drogas se observó en diferentes momentos de evaluación, incluido el final del período de seguimiento.

En presencia de EA, el tratamiento con donepecilo se asocia con la aparición de eventos adversos frecuentes como las náuseas, los vómitos, la diarrea y otros cuadros que afectan al aparato gastrointestinal. También se observan síntomas psicológicos, como la ansiedad y la irritabilidad, y síntomas cardiovasculares, como la bradicardia. En cuanto a la memantina, al ser empleada en pacientes con EA se detectan eventos adversos digestivos, como las náuseas, la constipación y la diarrea. Con menor frecuencia, los pacientes presentan síntomas psicológicos, incluida la excitación y la confusión. En el presente metanálisis, la combinación de memantina y donepecilo no difirió frente a la monoterapia con donepecilo al evaluar la aparición de eventos adversos. En consecuencia, puede indicarse que el tratamiento combinado no afecta la tolerabilidad en forma negativa.

A la hora de analizar los resultados del presente estudio, debe considerarse que se contó con información publicada en diferentes idiomas. Además, los estudios incluidos en el metanálisis tuvieron un nivel adecuado de calidad metodológica. Más allá de lo antedicho, existen limitaciones a tener en cuenta, como la heterogeneidad observada entre los estudios en términos de cantidad de participantes, entre otras características. En segundo lugar, la mayoría de los estudios incluyó un grupo reducido de pacientes. Es necesario contar con estudios adicionales, aleatorizados y controlados o prospectivos y de cohortes, que controlen la variabilidad individual, entre otros factores. De este modo, será posible corroborar la eficacia superior de la combinación de memantina y donepecilo en comparación con la monoterapia con donepecilo para los pacientes con EA moderada a grave.

Conclusión

En el presente metanálisis se observó que los pacientes con EA moderada a grave obtienen beneficios al recibir tratamiento combinado con memantina y donepecilo. Dichos beneficios superaron a los efectos de la monoterapia con donepecilo y se apreciaron al evaluar las funciones cognitivas, los síntomas psicológicos y conductuales y el estado funcional general. Además, los efectos no se asociaron con la disminución de la tolerabilidad del tratamiento en comparación con lo observado ante la monoterapia con donepecilo.