Introducción y objetivos

Se estima que hasta el 80% de los casos de demencia son ocasionados por la enfermedad de Alzheimer (EA). El tratamiento farmacológico aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para los pacientes con EA incluye el uso de los inhibidores de la colinesterasa (IChE) galantamina, rivastigmina y donepecilo. Mientras que las dos primeras drogas se indican en pacientes con EA leve a moderada, el donepecilo puede utilizarse en casos de EA leve a grave. Asimismo, la FDA aprobó el tratamiento con el antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) memantina, en pacientes con EA moderada a grave. Hasta el momento se desconoce si dichas drogas modifican la enfermedad. No obstante, pueden posponer la aparición de los síntomas que afectan el funcionamiento cognitivo, conductual y cotidiano en pacientes con cuadros graves. Además, el tratamiento disminuye la necesidad de internación y, en consecuencia, puede retrasarla.

Típicamente, los pacientes con EA moderada a grave reciben tratamiento combinado con memantina y un IChE. En general, la memantina se administra una vez lograda la estabilización clínica mediante el uso de un IChE. La información disponible hasta el momento sobre la eficacia de la combinación de memantina de liberación inmediata y donepecilo en pacientes con EA moderada a grave no es concluyente. Según lo informado en análisis conjuntos y post hoc, se observa un efecto aditivo beneficioso sobre diferentes aspectos clínicos ante el uso de ambas drogas. También se informaron beneficios al combinar memantina con un IChE en un metanálisis de estudios aleatorizados realizados en pacientes con EA, así como en investigaciones observacionales a largo plazo. Dichos resultados indicaron la superioridad de la combinación en comparación con la monoterapia con IChE al evaluar el deterioro cognitivo y funcional y la necesidad de internación.

En 2010 se aprobó el uso de una formulación de memantina de liberación prolongada (ER, extended release) de 28 mg en pacientes con EA moderada a grave. Este tipo de formulación tiene la ventaja de requerir menos tomas y brindar un esquema de dosificación más apropiado, en comparación con el uso de la formulación de liberación inmediata, que generalmente requiere la toma de dos comprimidos de 10 mg por día. Luego, se introdujeron en el mercado las cápsulas que contienen una combinación de dosis fijas de memantina ER/donepecilo 14/10 mg y 28/10 mg. Estas formulaciones resultaron útiles al ser administradas en una toma diaria a los pacientes con EA moderada a grave que habían logrado la estabilidad clínica al recibir memantina y donepecilo.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las características farmacológicas de la formulación de memantina ER/donepecilo, así como la información clínica asociada con su empleo en pacientes con EA moderada a grave.

Propiedades farmacodinámicas

La memantina y el donepecilo actúan mediante diferentes mecanismos de acción, sobre vías interconectadas relacionadas con la EA. La memantina actúa como antagonista no competitivo y dependiente de voltaje de los receptores NMDA. Su unión a los receptores tiene lugar con una afinidad moderada a baja. Según los datos disponibles sobre la fisiopatología de la EA, existe una estimulación continua y leve de los receptores NMDA generada por el glutamato y el amiloide beta. Esto provoca una disminución del potencial de membrana postsináptico, el desbloqueo normal generado por el magnesio en los canales del receptor NMDA y el ingreso del calcio a la neurona. Al bloquear los receptores NMDA, la memantina disminuiría la señalización glutamatérgica disfuncional. No obstante, si el nivel de glutamato es alto, la droga se disocia del receptor NMDA y permite su normal funcionamiento. Otra acción de la memantina es la prevención de la excitotoxicidad generada por el glutamato.

El donepecilo actúa mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa y el aumento de la función colinérgica a nivel del sistema nervioso central. Dicha inhibición es reversible, no competitiva, selectiva y potente. Según se propuso, la neurodegeneración colinérgica favorece la afectación mnésica y cognitiva observada en pacientes con EA. Los resultados de estudios preclínicos indicaron que el tratamiento con donepecilo combinado con memantina mejora la memoria espacial en mayor medida que la monoterapia con cualquiera de las drogas. En consecuencia, la memantina y el donepecilo tendrían acciones complementarias y su combinación brindaría ventajas en comparación con su administración por separado. Hasta el momento no se observaron interacciones farmacodinámicas de importancia entre la memantina y el donepecilo. Finalmente, el perfil de tolerabilidad de la combinación de ambos fármacos en pacientes con EA moderada a grave fue similar a lo observado ante la monoterapia con donepecilo.

Propiedades farmacocinéticas

De acuerdo con lo observado ante la administración de dosis terapéuticas por vía oral, la memantina y el donepecilo tienen un perfil farmacocinético lineal. El tratamiento con una toma diaria de memantina ER en dosis de 28 mg se asoció con un pico plasmático de concentración (C_máx) un 48% superior que con el tratamiento con dos tomas diarias de la formulación de liberación inmediata. En cuanto al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC), el resultado obtenido ante el uso de la formulación ER fue un 33% mayor, en comparación con lo observado al administrar dos tomas diarias de la formulación estándar. La administración de dosis repetidas de memantina ER se asoció con la obtención de una C_máx a las 9 a 12 horas de iniciado el tratamiento, en tanto que el uso de donepecilo permitió alcanzar la C_máx a las 3 a 4 horas de ser administrado, debido a que posee una biodisponibilidad oral del 100%. La obtención del estado estacionario del donepecilo tuvo lugar luego de 15 días de tratamiento. El volumen de distribución de la memantina y del donepecilo fue de 9 a 11 l/kg y de 12 a 16 l/kg, respectivamente. Dichas drogas se unieron a las proteínas plasmáticas en un 45% y 96%, respectivamente.

Según los resultados de un estudio, el tratamiento con una combinación fija de memantina ER/donepecilo, en dosis de 28/10 mg, resultó bioequivalente a la administración combinada en ayunas de ambas drogas, formuladas por separado, a individuos adultos sanos. No se hallaron diferencias significativas entre ambos esquemas terapéuticos ante la evaluación de los parámetros farmacocinéticos, incluida el ABC. En otro estudio realizado en adultos sanos tampoco se hallaron diferencias significativas entre el uso de formulaciones de memantina y donepecilo combinadas y la administración de una formulación de dosis fijas de memantina ER/donepecilo 28/10 mg. Dicho resultado tuvo lugar tanto en condiciones de ayuno como al ingerir las formulaciones junto con los alimentos, aun si las cápsulas se administraron intactas o diluidas en jugo.

La memantina es metabolizada en el hígado sin participación significativa de las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450). Sus metabolitos principales tienen una actividad mínima sobre el receptor NMDA. La excreción de la droga tiene lugar por vía urinaria, mediante un mecanismo que involucra la secreción tubular activa y la reabsorción dependiente del pH. Tanto la dieta como las comorbilidades y ciertos fármacos pueden disminuir la excreción de la memantina al alcalinizar la orina. La vida media de eliminación de la memantina oscila entre 60 y 80 horas. En cuanto al donepecilo, su metabolismo tiene lugar mediante la participación de las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4 y de mecanismos de glucuronidación. Como resultado, se generan cuatro metabolitos principales, dos de los cuales poseen acción terapéutica, y otros metabolitos secundarios. Aproximadamente el 57% del donepecilo se excreta por orina, en tanto que el 15% se excreta en las heces. La vida media de eliminación de la droga se acerca a las 70 horas.

La dosis de memantina ER/donepecilo no debe ajustarse en presencia de insuficiencia renal leve o moderada o de insuficiencia hepática. No obstante, los pacientes con insuficiencia renal grave deberían recibir una dosis menor. Hasta el momento no se cuenta con estudios sobre la farmacocinética de las capsulas de memantina ER/donepecilo en presencia de insuficiencia hepática grave. El sexo y la edad no afectarían en forma significativa la exposición y la eliminación de la memantina, en tanto que la eliminación del donepecilo no se vería afectada por la edad, el sexo o el origen étnico. En cambio, el peso corporal de 50 a 110 kg se asoció con aumento de la eliminación del donepecilo.

La combinación de memantina y donepecilo no modificó las propiedades farmacocinéticas de las drogas. Según los datos disponibles, la memantina no afecta el metabolismo de los sustratos de las isoenzimas del CYP450. Además, la excreción de la memantina tiene lugar principalmente por vía renal, con lo cual las drogas metabolizadas por el CYP450 tampoco modifican su eliminación en forma significativa. Se recomienda precaución ante el uso de memantina ER/donepecilo junto con fármacos que alcalinizan la orina ya que esto podría aumentar la concentración plasmática de la memantina. El donepecilo tampoco inhibiría en forma directa la actividad de las isoenzimas CYP2B6, CYP2C8 o CYP2C19. Se desconoce si el donepecilo provoca inducción enzimática, aunque se sugirió que su metabolismo y eliminación disminuye ante la administración de inhibidores del CYP3A4 y del CYP2D6 y aumenta ante la administración de inductores del CYP3A4.

Eficacia terapéutica

Hasta el momento no se cuenta con información sobre el tratamiento con una toma diaria de memantina ER/donepecilo en dosis de 28/10 mg en pacientes con EA moderada a grave. No obstante, se informó la eficacia del tratamiento con memantina ER en dosis diarias de 28 mg en pacientes con EA moderada a grave que recibían IChE. En el estudio MEM-MD-50 se evaluaron 676 pacientes con EA probable y un puntaje de 3 a 14 en la Mini Mental State Examination (MMSE) que recibían tratamiento con IChE. El 69 %, 21% y 11% de los pacientes recibían tratamiento con donepecilo, galantamina y rivastigmina, respectivamente.

El tratamiento complementario con memantina ER fue iniciado en dosis de 7 mg/día e incrementado hasta alcanzar un máximo de 28 mg/día en la cuarta semana de administración. La dosis media empleada al final del estudio fue de 27 mg/día, en tanto que el 92% de los pacientes recibía la dosis máxima de la droga. Los parámetros de evaluación aplicados incluyeron la Severe Impairment Battery (SIB) y la escala Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus). Los resultados de ambas escalas indicaron que el uso de memantina ER se asoció con un nivel mayor de eficacia, en comparación con el uso de placebo. Luego de 24 semanas de seguimiento, los pacientes tratados con memantina presentaron una mejoría significativamente superior en comparación con los aquellos que recibieron placebo. Dicha eficacia también se observó a las semanas 12 y 18 de seguimiento.

El agregado de memantina ER al tratamiento con IChE se asoció con una mejoría significativamente superior que con el agregado de placebo ante la aplicación del Neuropsychiatric Inventory (NPI) y del Verbal Fluency Test (VFT). En cambio, no se observaron diferencias significativas entre la memantina ER y el placebo con la aplicación de la escala 19-item Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL19). El tratamiento complementario con memantina mejoró significativamente la carga para el cuidador generada por los síntomas neuropsiquiátricos, en especial la agitación, los delirios y la afectación de la conducta nocturna.

El análisis del subgrupo de pacientes tratados con donepecilo indicó que el agregado de memantina ER generó una mejoría significativa del resultado de las escalas SIB, NPI y VFT luego de 24 semanas de seguimiento, en comparación con el agregado de placebo. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos ante la evaluación del resultado de la escala CIBIC-Plus. El análisis de sensibilidad post hoc arrojó una ventaja significativa ante el tratamiento combinado de memantina ER y donepecilo, en comparación con la administración de placebo y donepecilo, en todas las oportunidades de evaluación de los resultados de las escalas SIB, CIBIC-Plus, NPI y VFT. En cambio, no se observaron mejorías significativas del resultado de la escala ADCS-ADL19. La mejoría del puntaje de las escalas SIB, CIBIC-Plus, NPI y VFT fue significativa y acumulativa.

La realización de un análisis post hoc de los resultados obtenidos en 4 estudios, incluido el MEM-MD-5, permitió comparar la eficacia acumulada de la combinación de memantina y donepecilo, en comparación con la monoterapia con dichas drogas, luego de 6 meses de seguimiento. Los estudios fueron aleatorizados y a doble ciego y se llevaron a cabo en pacientes con EA moderada a grave. Los pacientes recibieron memantina de liberación inmediata o prolongada o bien placebo en combinación con donepecilo. El tratamiento combinado con memantina y donepecilo se asoció con una mejoría acumulada significativa en comparación con la administración de placebo combinado con donepecilo o de memantina como monodroga. La combinación de memantina y donepecilo fue la única que brindó una mejoría significativa y acumulada del resultado de las escalas CIBIC-Plus, SIB y NPI. Según lo sugerido por los autores, la eficacia clínica de la combinación de memantina y donepecilo fue aditiva y no sinérgica. La realización de otro análisis conjunto del resultado de un estudio de fase III efectuado en pacientes con EA moderada o grave tratados con memantina de liberación inmediata y donepecilo indicó una mejoría significativa del funcionamiento cotidiano.

Tolerabilidad

En general, el tratamiento con una toma diaria de memantina ER combinada con un IChE fue bien tolerado. La aparición de eventos adversos tuvo lugar en el 62.8% de los pacientes que recibieron un IChE en combinación con memantina ER y en el 63.9% de aquellos que recibieron la memantina ER en combinación con el placebo. La discontinuación del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos tuvo lugar en el 9.9% y 6.3% de los pacientes, respectivamente. El cuadro que generó interrupciones con mayor frecuencia fueron los mareos.

El agregado de memantina al tratamiento con IChE se asoció con un perfil de eventos adversos similar, en comparación con el agregado de placebo. Los cuadros observados con mayor frecuencia fueron las caídas, las infecciones urinarias, las cefaleas y la diarrea. Tanto los mareos como la depresión, el aumento ponderal, la constipación, la somnolencia y el dolor abdominal, entre otros cuadros, fueron más frecuentes ante el empleo de memantina, en comparación con la administración de placebo. En cambio, el agregado de placebo se asoció con la aparición más frecuente de disminución ponderal, irritabilidad y tos. En cuanto a los análisis de laboratorio, el único resultado potencialmente importante desde el punto de vista clínico fue la disminución del nivel de hemoglobina, observado en una cantidad significativamente superior de pacientes tratados con memantina ER, en comparación con el placebo. La aparición de eventos adversos graves tuvo lugar en el 8.2% de los pacientes que recibieron memantina ER y en el 6.3% de los que recibieron placebo. Los cuadros más frecuentes incluyeron las caídas y las infecciones urinarias. No se registraron fallecimientos relacionados con el tratamiento.

El 61.9% y 59.9% de los pacientes tratados con donepecilo que recibieron memantina ER o placebo presentaron eventos adversos potencialmente relacionados con el tratamiento, respectivamente. Los cuadros más frecuentes ante la combinación de memantina ER y donepecilo incluyeron la diarrea, los mareos, las caídas, la cefalea, el síndrome gripal y la infección urinaria. La diarrea, los mareos y el síndrome gripal fueron significativamente más frecuentes entre los pacientes que recibieron memantina ER en comparación con los que recibieron donepecilo.

Posología y administración

La combinación de memantina ER/donepecilo se encuentra indicada para el tratamiento de los pacientes con EA moderada a grave que reciben una dosis estable de ambas drogas. Las cápsulas deben administrarse por la noche, en dosis acordes con la dosis de los fármacos empleados previamente, junto con las comidas o en ausencia de alimentos, tanto enteras como diluyendo el contenido de las cápsulas en jugo de manzana. Se recomienda consultar la información disponible acerca de las contraindicaciones, las advertencias y las precauciones del tratamiento, así como del uso del fármaco en poblaciones especiales.

Papel del tratamiento con memantina ER/donepecilo en pacientes con EA

El tratamiento de los pacientes que cursan diferentes estadios de la EA puede mejorar la calidad de vida al reducir la sintomatología y el deterioro clínico. Hasta el momento no se cuenta con fundamentos para escoger una droga en lugar de otra. En cambio, la elección tiene lugar según la tolerabilidad, el costo y otras características del tratamiento. Tanto la memantina como el donepecilo se emplean desde hace varios años para el tratamiento de los pacientes con EA. La combinación de memantina con donepecilo u otros IChE es una estrategia de referencia para el tratamiento de los pacientes con EA moderada a grave. Los pacientes que reciben tratamiento estable con memantina y donepecilo pueden ser tratados con una combinación fija de memantina ER y donepecilo en una toma diaria. Este esquema resulta conveniente debido a su bioequivalencia, en comparación con la administración de las drogas por separado. Su administración resultó eficaz, en comparación con el placebo, ante la realización de diferentes estudios y análisis conjuntos.

El tratamiento con memantina y un IChE fue bien tolerado por los pacientes con EA moderada a grave. El perfil de eventos adversos observado fue similar a lo observado ante la administración de un IChE y placebo. De todos modos, a la hora de analizar los resultados mencionados deben considerarse limitaciones como la falta de un grupo control activo. La disminución de los eventos adversos resulta importante para lograr un buen cumplimiento del tratamiento. Este último se asocia con una disminución significativa del índice de deterioro cognitivo y funcional. Tanto la cronicidad de la EA como la afectación mnésica provocada por la enfermedad limitan el cumplimiento del tratamiento, al igual que el esquema de administración y otras características particulares de las formulaciones empleadas. La formulación de dosis fijas de memantina ER/donepecilo puede mejorar el cumplimiento del tratamiento ya que permite simplificar el esquema de administración. Es necesario contar con estudios sobre la rentabilidad del tratamiento con dicha formulación, aunque los datos disponibles hasta el momento indicaron beneficios a largo plazo.

Conclusión

En general, el tratamiento combinado con memantina ER/donepecilo resulta eficaz y bien tolerado en pacientes con EA moderada a grave. La formulación en dosis fijas de 28/10 mg resulta bioequivalente, en comparación con la administración de ambas drogas por separado, con la ventaja de reducir la cantidad de comprimidos diarios.