Introducción

Luego de un síndrome coronario agudo (SCA) se lleva a cabo la inhibición plaquetaria para minimizar el riesgo de eventos isquémicos recurrentes. Los agentes más potentes son los nuevos inhibidores del receptor plaquetario P2Y12, como el prasugrel y el ticagrelor. Ambos agentes demostraron ser superiores a la combinación de clopidogrel más aspirina. Tanto el prasugrel como el ticagrelor redujeron significativamente los eventos isquémicos recurrentes; pero se asociaron con un riesgo aumentado en la incidencia de complicaciones hemorragíparas. En el estudioTiming of Platelet Inhibition after Acute Coronary Syndrome (TOPIC)publicado en 2017, se encontró que el cambio de ticagrelor o prasugrel más aspirina a una combinación de dosis fijas de aspirina y clopidogrel, un mes después del SCA, se asoció con una disminución de las complicaciones hemorrágicas sin incrementar los eventos isquémicos al año. La reactividad plaquetaria se asoció significativamente con la evolución clínica después del SCA; la resistencia biológica a la terapia antiplaquetaria dual (TAPD) se considera hiperreactividad plaquetaria durante el tratamiento (HRPT). La HRPT es frecuente con el clopidogrel y se relacionó con un riesgo incrementado de eventos cardiovasculares como trombosis del stent, mientras que es rara con los nuevos bloqueantes del P2Y12. Por el contrario, con estos últimos es frecuente la hiperrespuesta que se asocia con los eventos hemorrágicos. La reactividad plaquetaria disminuida durante el tratamiento (RPTD) se utiliza para definir hiperrespuesta con los inhibidores del P2Y12.

En el presente análisis los autores se propusieron evaluar el impacto de la RPTD sobre la evolución clínica después del SCA y la relación entre la reactividad plaquetaria inicial y los beneficios del cambio a la TAPD propuesta en el TOPIC.

Métodos

El estudio TOPIC fue de tipo abierto, controlado y aleatorizado y se realizó en un único centro. Participaron los pacientes con SCA tratados con aspirina y un nuevo inhibidor del P2Y12. Durante la internación, se administró una dosis de carga de aspirina de 300 mg, a los enfermos que no la recibían previamente, más una dosis de carga de los nuevos inhibidores de P2Y12, 180 mg de ticagrelor o 60 mg de prasugrel, antes de la intervención coronaria percutánea (ICP). Al alta, los pacientes recibieron 90 mg de ticagrelor dos veces por día o 10 mg de prasugrel una vez por día junto con aspirina. Al mes después del SCA, los pacientes se dividieron al azar en una relación 1:1 para recibir una combinación de dosis fijas de 75 mg de aspirina más 75 mg de clopidogrel (cambio de TAPD) o a continuar con la TAPD inicial (aspirina más un nuevo bloqueante del P2Y12).

Los criterios de inclusión fueron la internación por SCA que requirió intervención coronaria percutánea (ICP) dentro de las 72 horas, TAPD con aspirina y un nuevo inhibidor del P2Y12 al alta, sin efectos adversos un mes después del SCA y edad mayor de 18 años. Al inicio, se evaluó la respuesta biológica y en ayunas al bloqueante del P2Y12 mediante el índice de reactividad plaquetaria/fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (PRI/VASP). De acuerdo con los resultados, los pacientes se clasificaron como RPTD (PRI/VASP de 20% o menos), respuesta normal (valor de 20% a 50% o menos) y HRPT (valor mayor que el 50%).

Se evaluó el impacto de la reactividad plaquetaria durante el tratamiento sobre la evolución clínica en ambos grupos. Para tal fin se consideró como criterio principal de valoración la combinación de muerte por causa cardiovascular, internación no planificada que llevó a revascularización coronaria de urgencia, accidente cerebrovascular y episodios de sangrado definidos por la clasificación BARC (Bleeding Academic Research Consortium)de 2 o más al año del SCA. La combinación de eventos isquémicos y hemorragias se definieron como de beneficio clínico neto y, además, cada uno de los componentes se evaluó independientemente y como la combinación de todos los eventos isquémicos y de todos los episodios de sangrado según la BARC. Se determinaron los factores asociados con la RPTD.

Los datos se recolectaron prospectivamente y se ingresaron en una base de datos central. El seguimiento clínico se planificó a un año después del evento índice o hasta el momento de la muerte. La reactividad plaquetaria se determinó mediante el índice VASP en muestras de sangre obtenidas de la vena antecubital por lo menos seis horas después de la ingesta de ticagrelor y 12 horas después de la de clopidogrel.

Los criterios de valoración se analizaron mediante el modelo de Cox y los resultados se informaron como hazard ratio con los intervalos de confianza del 95%.

Resultados

Entre marzo de 2014 y mayo de 2016 se incluyeron 646 pacientes, 323 se asignaron al grupo de cambio de la TAPD y 323 permanecieron con la misma TAPD. El seguimiento al año estuvo disponible para más del 98% de los participantes. La mediana de seguimiento para ambos grupos fue de 359 días, y la media fue de 355 días en el grupo de cambio de TAPD y de 356 para el grupo de continuidad con igual TAPD. En todos los participantes se realizó la prueba de reactividad plaquetaria y los resultados estuvieron disponibles para el 99.7% de los casos (n = 644).

La incidencia basal de HRPT fue rara, 10.8% en el grupo de cambio de TAPD y 9.9% en el grupo de continuidad con la misma TAPD. Un 11.6% de los pacientes tratados con prasugrel tuvieron HRPT; mientras que la tuvieron un 8.7% de los que recibieron ticagrelor.

Las personas con RPTD tenían mayor edad, un índice de masa corporal más bajo, menos frecuencia de diabetes y recibieron con mayor frecuencia ticagrelor. En el análisis multivariado, solo los tres últimos permanecieron asociados.

En el ensayo TOPIC se demostró una reducción significativa en el criterio principal de valoración en el grupo de cambio de la TAPD, con una disminución en las complicaciones hemorrágicas (9.3% contra 23.5%, p < 0.01) y sin diferencias en los criterios isquémicos (9.3% contra 11.5%, p = 0.36).

Al año de seguimiento, la tasa del criterio principal de valoración se produjo en el 33.1% de los pacientes del grupo sin cambio de la TAPD con RPTD y en el 20.1% de aquellos sin RPTD (p = 0.01). Los eventos hemorrágicos definidos por una clasificación de BARC de 2 o más se produjeron en el 18.2% de los casos con RPTD y en 11.8% de aquellos sin ella (p = 0.19). Los valores correspondientes a eventos isquémicos fueron de 14.9% y 8.3%, respectivamente (p = 0.04). En el grupo de cambio de la TAPD, la tasa del criterio principal de valoración no se modificó significativamente y se produjo en el 11.9% de los pacientes con RPTD y en el 14.6% de los que no la tuvieron. Los eventos de sangrado definidos por la clasificación de BARC de 2 o más se produjeron en el 5.3% de los casos con RPTD y en el 2.9% sin ella. En el caso de los eventos isquémicos, los porcentajes fueron 6.6% y 11.7%, respectivamente.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que el hallazgo principal de esta investigación fue la demostración del beneficio del cambio de la TAPD sobre la prevención del sangrado, independientemente de la respuesta biológica a los nuevos inhibidores del P2Y12. Esta estrategia permitió la disminución de las complicaciones hemorrágicas sin incrementar las complicaciones isquémicas tanto en los grupos con RPTD como sin ella, aunque el beneficio fue mayor en los casos con RPTD, que tienen peor pronóstico con la continuidad del tratamiento inicial. Este estudio confirma que la hiperrespuesta biológica a la TAPD es frecuente con los nuevos bloqueantes P2Y12, con un 47% de los casos con RPTD. También se confirmó la asociación significativa entre la RPTD y las complicaciones hemorrágicas. Los pacientes con RPTD que permanecieron bajo tratamiento con los nuevos bloqueantes P2Y12 tuvieron un peor pronóstico con su continuidad; mientras que el cambio de la TAPD fue beneficioso tanto en los casos con RPTD como sin ella. La principal limitación del estudio fue su diseño de tipo abierto, entre otras.

En conclusión de los autores, en los pacientes bajo tratamiento con aspirina más ticagrelor o prasugrel, sin evidencias de eventos adversos en el primer mes del SCA, el cambio de tratamiento por aspirina más clopidogrel es beneficioso, independientemente del estado de inhibición biológica plaquetaria; aunque fue más eficiente en los casos con hiperrespuesta (RPTD). De hecho, la hiperrespuesta se asoció con peor evolución clínica si sus portadores permanecían con igual TAPD con aspirina más los nuevos inhibidores del P2Y12. Las pruebas de evaluación plaquetaria pueden facilitar la elección de la TAPD, un mes después del evento coronario. Es necesaria la realización de más estudios aleatorizados para validar estos resultados.