Introducción

Se recomienda la implementación de una terapia antiagregante plaquetaria dual (TAD) con aspirina y un inhibidor de P2Y12 en todos aquellos pacientes que hayan sido implantados por vía percutánea con un stent liberador de fármacos (SLF), para reducir el riesgo de trombosis del stent y eventos isquémicos; la duración de esta terapia debe ser de entre 6 y 12 meses, aunque existe controversia al respecto.

Algunos ensayos clínicos aleatorizados y metanálisis han intentado comparar las diferencias entre estrategias de corta duración (C), de 3 a 6 meses, y estrategias de larga duración (L), de 12 a 30 meses; los resultados obtenidos no han sido concluyentes en cuanto a las ventajas entre ellas. Además, las tasas de este tipo de eventos son demasiado reducidas y es necesario un poder estadístico alto para detectarlas apropiadamente.

El objetivo de este metanálisis fue comparar la eficacia y seguridad de las estrategias de TAD-C y TAD-L después de la implantación de un SLF, en ensayos clínicos con períodos de seguimiento superiores a 24 meses.

Metodología

Se realizaron búsquedas sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron diferentes duraciones de TAD en pacientes implantados con SLF en bases de datos médicas. El período de búsqueda abarcó desde enero de 2002 hasta noviembre de 2016. Las combinaciones de palabras clave estuvieron relacionadas con los fármacos empleados en la TAD, la trombosis del stent y los ensayos clínicos aleatorizados.

Se seleccionaron estudios y se extrajeron las características clínicas de los pacientes y los datos de mortalidad por todas las causas, mortalidad cardíaca, infarto de miocardio, trombosis del stent, revascularización del vaso objetivo, sangrado grave y accidente cerebrovascular.

Se empleó un modelo de análisis de efectos aleatorios para calcular el odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC 95%) asociado con TAD-C y TAD-L. La heterogeneidad fue considerada significativa si p < 0.05.

Resultados

La búsqueda inicial arrojó 2692 artículos, de los cuales 5 cumplieron con los criterios establecidos por los autores para su inclusión en este metanálisis. Estos 5 ensayos clínicos publicados abarcaron 19 760 pacientes; 9810 fueron aleatorizados para recibir TAD-C y 9950 fueron aleatorizados para recibir TAD-L. El seguimiento promedio fue de 29.4 meses y la edad promedio de los pacientes estuvo en un rango de 62 a 68 años. Entre el 69% y el 81% de los pacientes incluidos fueron de sexo masculino. Del 24% al 31% de la totalidad de la muestra tenían diabetes y del 26% al 64% de los pacientes presentaban enfermedad coronaria estable al momento de la implantación del SLF. El clopidogrel fue el agente antiagregante plaquetario de elección empleado en la TAD, en tanto que el ticagrelor y el prasugrel fueron empleados en distintas proporciones entre ensayos.

En cuanto a los resultados clínicos, el empleo de TAD-C no aumentó significativamente el riesgo de trombosis del stent, en comparación con TAD-L (0.45% contra 0.99%, OR: 1.59, IC 95%: 0.77 a 3.27). La heterogeneidad entre los estudios analizados fue moderada (I²= 63%). Tampoco hubo diferencias significativas en la tasa de mortalidad por cualquier causa (2.41% contra 2.19%, OR: 0.90, IC 95%: 0.73-1.12) o la mortalidad cardíaca (1.30% contra 1.34%, OR 1.03, IC 95%: 0.81 a 1.31) entre las dos TAD; de igual manera, la heterogeneidad estadística para este resultado entre estudios fue baja.

La TAD-C tuvo una mayor tasa de infarto de miocardio comparada con la TAD-L (3.12% contra 1.88%, OR: 1.48, IC 95%: 1.04 a 2.10), aunque la tasa de sangrado grave fue menor en este régimen de tratamiento (0.81% contra 1.28%, OR: 0.64, IC 95%: 0.41 a 0.99); la heterogeneidad del resultado de infarto de miocardio (I²= 61%) pero baja para el sangrado (I²= 0%). La tasa de revascularización del vaso objetivo fue informada en 3 de los 5 ensayos clínicos revisados, sin que se encontrara una diferencia significativa entre ambos regímenes de medicación (2.68% contra 3.04%, OR: 0.87, IC 95%: 0.67 a 1.14). Tampoco hubo diferencias significativas en la tasa de accidente cerebrovascular (0.95% contra 0.87%, OR: 1.08, IC 95%: 0.81 a 1.46).

Discusión

En el análisis de 5 ensayos clínicos aleatorizados que sumaron un total de casi 20 000 pacientes con no menos de 2 años de seguimiento, se encontró que no existieron diferencias significativas en las tasas de mortalidad por todas las causas, mortalidad cardíaca, trombosis del stent, revascularización del vaso objetivo y accidente cerebrovascular entre TAD-C y TAD-L. Sin embargo, sí se encontró que TAD-C tuvo un aumento significativo en la tasa de infarto de miocardio y una disminución también significativa en la tasa de sangrado grave.

En uno de los estudios revisados se distribuyó aleatoriamente a casi 10 000 pacientes implantados con SLF para recibir 18 meses extra de TAD o un régimen de aspirina como monoterapia antiagregante plaquetaria después de un seguimiento de 12 meses con TAD libre de eventos de sangrado o isquemia. Extender la TAD produjo una reducción significativa de las tasas de trombosis del stent tardía y muy tardía y eventos trombóticos no asociados con el implante, aunque hubo un aumento en las tasas de sangrado grave. Otro estudio demostró que la terapia prolongada con clopidogrel se asoció con menor tasa de eventos isquémicos, aunque no hubo diferencia entre este grupo y el grupo con TAD de corta duración para la trombosis del stent.

Existe controversia respecto de la duración óptima de la TAD posterior a la implantación de un SLF. Si bien se recomendaba una duración de 12 meses como mínimo, esta directiva fue basada totalmente en resultados obtenidos en estudios de carácter observacional, y en la actualidad se recomienda un período reducido de 6 meses en pacientes implantados con estos dispositivos y enfermedad cardíaca isquémica estable.

El riesgo de trombosis del stent tardía (de 1 mes a 1 año) y muy tardía (> 1 año) con stents de última generación es bajo, y estos eventos están asociados con trastornos en la curación del vaso implantado, retraso en la cobertura endotelial y reacciones de hipersensibilidad tardía al polímero liberador de fármacos. La discontinuación de la TAD es el predictor independiente más importante para la aparición de trombosis asociada con los stents, con lo que una duración de 6 a 12 meses de la TAD evitaría los eventos tardíos y muy tardíos, así como el riesgo de trombosis no asociadas con el implante y eventos ateroscleróticos.

Un subanálisis de otro de los ensayos analizados encontró un aumento leve en la mortalidad por todas las causas en pacientes tratados con TAD por períodos prolongados, mientras que metanálisis posteriores encontraron que este riesgo no estuvo vinculado con mortalidad cardiovascular sino con mortalidad no cardiovascular y mortalidad por cáncer.

La reducción del riesgo de infarto del miocardio con TAD-L en esta revisión y metanálisis no se tradujo en una reducción de la mortalidad por todas las causas o en la mortalidad cardiovascular, y el efecto trombótico de esta terapia estaría equilibrado por un aumento en la tasa de sangrado grave observada. Es probable que no exista una duración de TAD óptima y que deban tomarse decisiones respecto de este parámetro después de evaluar los riesgos de isquemia y sangrado; en la actualidad existen herramientas clínicas que permiten establecer un puntaje para evaluar riesgo/beneficio de este tipo de terapia.

Este metanálisis es el primero en comparar resultados entre TAD de distinta duración con estudios de más de 24 meses de seguimiento; este aspecto es una fortaleza comparado con otras revisiones que analizaron estudios con menores períodos de seguimiento.

Esta investigación tiene algunas limitaciones: los estudios analizados tuvieron diseños y criterios de incorporación de pacientes distintos, no permitió identificar asociaciones causales de factores relacionados con isquemia y sangrados y hubo heterogeneidad en cuanto a la proporción de pacientes estables e inestables y el tiempo de aleatorización. El clopidogrel fue el fármaco antiagregante plaquetario más empleado, por encima de otras alternativas terapéuticas.

En conclusión, este metanálisis de estudios clínicos con seguimientos mayores de 2 años encontró que la TAD-C se vinculó con mayor tasa de infarto de miocardio y menor tasa de sangrado, sin diferencias significativas en las tasas de mortalidad por todas las causas, mortalidad cardíaca, trombosis del stent, revascularización del vaso objetivo y accidente cerebrovascular.