Introducción y objetivos

La rufinamida es una droga empleada como tratamiento adyuvante de los pacientes con crisis epilépticas asociadas con el síndrome de Lennox Gastaut. Puede emplearse en adultos o en niños de 1 año en adelante. De acuerdo con la información disponible, la administración de rufinamida es eficaz y segura pacientes con síndrome de Lennox Gastaut que no responden al tratamiento con otras drogas antiepilépticas. La evaluación de la farmacocinética de la rufinamida indica que la obtención de concentraciones plasmáticas elevadas se asocia con una disminución de la gravedad y de la frecuencia de las crisis epilépticas. Además, la combinación de rufinamida con otras drogas antiepilépticas no modificó significativamente los parámetros farmacocinéticos.

El síndrome de Lennox Gastaut es una encefalopatía epiléptica grave de la infancia que generalmente comienza antes de los 8 años y tiene un curso progresivo. El cuadro característico incluye crisis epilépticas de diferente tipo, un patrón electroencefalográfico (EEG) específico y trastornos cognitivos. También se observan ataques de caída causadas por crisis tónicas o atónicas que se asocian con un riesgo de accidentes graves. Si bien el diagnóstico definitivo del síndrome de Lennox Gastaut en niños pequeños es complicado, la progresión del cuadro clínico debe alertar a los profesionales. Además, si bien las crisis tónicas son características en pacientes con síndrome de Lennox Gastaut, pueden no observarse al inicio de la enfermedad. La disfunción cognitiva y psicosocial asociada con el síndrome de Lennox Gastaut tiene lugar en hasta el 60% de los pacientes, y puede aumentar hasta un 75% con la progresión del cuadro. 

Hasta el momento no se cuenta con estudios suficientes sobre la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento de los niños con encefalopatías epilépticas graves. En consecuencia, resulta importante obtener información sobre la eficacia, la tolerabilidad y la farmacocinética de la rufinamida en pacientes de 1 a 4 años. Existe un estudio en curso efectuado en pacientes pediátricos con síndrome de Lennox Gastaut que no respondían en forma adecuada al tratamiento. En el presente artículo se describen los resultados preliminares sobre la seguridad y la farmacocinética de la rufinamida obtenidos a los 6 meses de seguimiento.

Pacientes y métodos

El estudio en fase III fue multicéntrico, aleatorizado, abierto y con control activo. Se diseñó con el objetivo de evaluar la seguridad, la farmacocinética y los efectos cognitivos y conductuales del tratamiento adyuvante con rufinamida para el control de las crisis en pacientes de 1 a 4 años con síndrome de Lennox Gastaut que no respondían en forma adecuada al tratamiento con otras drogas. Los pacientes recibían tratamiento en diferentes centros ubicados en Norteamérica y la Unión Europea. Todos debían presentar diferentes tipos de crisis, un patrón de espigas y ondas lentas o polipuntas en el EEG.

Luego de la evalución inicial, los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir tratamiento durante 106 semanas. La etapa de 8 semanas anterior a la distribución aleatoria se destinó a la detección sistemática y la distribución de los pacientes que no presentaban una respuesta adecuada al tratamiento con el fin de administrar rufinamida u otra droga antiepiléptica aprobada para complementar el esquema preexistente. El tratamiento consistió en el uso de dosis de mantenimiento de rufinamida de hasta 45 mg/kg/día divididas en 2 tomas. La droga fue administrada en una formulación de suspensión oral combinada con las drogas antiepilépticas recibidas previamente. La dosis fue definida de acuerdo con las necesidades clínicas de cada paciente y la información disponible sobre la eficacia y tolerabilidad de la droga.

Los objetivos principales del estudio fueron evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la rufinamida en la población pediátrica de hasta 4 años con síndrome de Lennox Gastaut resistente al tratamiento. Además, se comparó el uso de 2 esquemas de tratamiento con rufinamida u otras drogas antiepilépticas utilizadas como complemento del tratamiento preexistente y se definió el perfil farmacocinético específico de la rufinamida en el grupo etario evaluado. Finalmente, se evaluaron los efectos cognitivos y conductuales de la rufinamida. La seguridad del tratamiento fue estudiada en forma regular de acuerdo con los eventos adversos observados durante el tratamiento e incluidos en el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Además de realizar análisis de laboratorio y electrocardiográficos (ECG).

La evaluación farmacocinética se llevó a cabo mediante la obtención de muestras de sangre durante la terapia de mantenimiento. Los datos fueron analizados en forma integrada junto con la información obtenida en estudios realizados en otras poblaciones de pacientes. Los investigadores tuvieron en cuenta la variabilidad interindividual y el efecto de diferentes covariables como las características demográficas, la función renal y hepática y el uso concomitante de otras drogas antiepilépticas. Luego, se evaluó la asociación entre las variables mencionadas y los parámetros farmacocinéticos.

Resultados

El estudio se llevó a cabo en 20 centros de atención ubicados en Estados Unidos y la Unión Europea. La población evaluada incluyó a un total de 37 pacientes, 25 de los cuales recibieron rufinamida. El tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico había sido de 21.4 meses. La edad osciló entre 12 y 35 meses. La mayoría de los pacientes eran de sexo masculino y origen caucásico. En general, los grupos no difirieron en cuanto al tipo de crisis observadas al inicio del tratamiento.

Según los datos del inicio del estudio, el 8.3%, 36.1%, 47.2%, 2.8% y 5.6% de los pacientes recibían 1, 2, 3, 4 o 5 drogas antiepilépticas. Los fármacos más empleados fueron el ácido valproico, el levetiracetam, el topiramato, el diazepam, la vigabatrina y el clobazam. El tratamiento adyuvante iniciado en el momento de la distribución aleatoria incluyó la administración de lamotrigina, clobazam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico y zonisamida.

No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la incidencia total de eventos adversos (88% con rufinamida y 81.8% con los otros adyuvantes). En la mayoría de los casos, dichos eventos fueron leves o moderados. Los cuadros más frecuentes observados en el grupo tratado con rufinamida incluyeron vómitos, infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea, somnolencia, constipación, tos, bronquitis, erupciones y disminución del apetito. En el grupo tratado con los demás anticonvulsivos, los cuadros más frecuentes incluyeron diarrea, las infecciones del tracto respiratorio superior y las convulsiones. La modificación de la dosis o la interrupción del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos tuvieron lugar en el 32% y 27.3% de los pacientes tratados con rufinamida o con otras drogas, respectivamente. La aparición de eventos adversos serios tuvo lugar en el 24% y 27.3% de dichos pacientes, respectivamente. En todos los casos se constató la recuperación clínica completa. La interrupción del tratamiento tuvo lugar en el 8% de los pacientes tratados con rufinamida debido a la aparición de vómitos y disminución del apetito y en el 9.1% de los pacientes tratados con otras drogas antiepilépticas debido a la aparición de erupciones.

La evaluación farmacocinética tuvo lugar mediante la combinación de los datos obtenidos en diferentes estudios, en un total de 115 pacientes con síndrome de Lennox Gastaut, de una media de 12.6 años, tratados con una dosis media de rufinamida de 1315 mg/día. Las sustancias antiepilépticas combinadas con la rufinamida fueron la carbamazepina, la lamotrigina, el ácido valproico y la fenitoína. La rufinamida tuvo un perfil farmacocinético independiente de la dosis. La depuración aparente fue 2.19 l/hora y aumentó en función del peso corporal. En cambio, la combinación con el ácido valproico disminuyó la depuración de la droga, en tanto que no se observó modificación alguna según la función renal o hepática, la edad, el sexo u otras variables.  

Discusión

Los resultados del presente estudio permiten indicar que la rufinamida es un agente seguro y bien tolerado por los pacientes de 1 a 4 años. Su administración se asoció con una incidencia general baja de eventos adversos. Además, no se observaron modificaciones significativas de los parámetros de laboratorio, ni electrocardiográficos o electrencefalográficos. No se registraron fallecimientos. La incidencia de eventos adversos no difirió significativamente entre los pacientes tratados con rufinamida o con otras drogas antiepilépticas. Es decir, el perfil de seguridad de la rufinamida podría ser similar al de cualquier otra sustancia antiepiléptica y no diferiría según la edad menor o igual a 4 años.

La farmacocinética de la rufinamida observada en los pacientes menores de 4 años fue similar a la encontrada en estudios realizados en pacientes de 4 años o más con síndrome de Lennox Gastaut. No se requirió el ajuste de la dosis según el peso, en tanto que la cinética de la droga fue independiente de la dosis y no se vio afectada en forma significativa por la edad, el sexo, el origen étnico y la función renal o hepática. En cambio, la combinación con ácido valproico disminuyó la depuración de la rufinamida en forma significativa.

El presente análisis preliminar no permitió evaluar la eficacia de la rufinamida. No obstante, los resultados de un estudio anterior indicaron que la droga es eficaz en pacientes menores de 4 años con síndrome de Lennox Gastaut. Una vez finalizados los 2 años de estudio, se contará con información más concluyente sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento.

Conclusión

La rufinamida es segura y bien tolerada en pacientes mayores de 1 año y menores de 4 años con síndrome de Lennox Gastaut. El perfil farmacocinético de la sustancia en dichos pacientes fue similar en comparación con lo observado en pacientes de 4 años con la misma enfermedad.