Introducción 

En los últimos años se observó que el uso de compuestos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona o las vías adrenérgicas del sistema nervioso se asocia con beneficios en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) crónica con fracción de eyección reducida; no obstante, aún no existe cura para esta enfermedad y la tasa de recidivas es alta. Recientemente, aparecieron diversos fármacos para el tratamiento de la IC, como la serelaxina, el sildenafil (entre otros inhibidores de la fosfodiesterasa-5), los inhibidores de la endopeptidasa neutral, los estimulantes y los activadores de la guanilato ciclasa, la neuregulina-1, los péptidos natriuréticos, los activadores de la miosina, los protectores de las mitocondrias y los compuestos diseñados para reducir la frecuencia cardíaca. En muchos casos, el mecanismo de acción depende del endotelio o de las vías relacionadas con este, especialmente la del óxido nítrico y el guanosín monofosfato cíclico. Los ensayos clínicos que evaluaron estos fármacos no demostraron beneficios asociados con su uso en sujetos con IC con FE conservada.  

Los autores postulan que la administración de compuestos relacionados con el endotelio requiere mayor comprensión de la fisiología de esta estructura, para mejorar la homeostasia y los resultados en los pacientes con IC, con el fin de que se produzcan modificaciones pleiotrópicas en el organismo, similares a las secundarias al ejercicio físico. Entonces, el objetivo del presente estudio fue presentar la activación farmacológica del endotelio, como una intervención de sistemas fisiofarmacológicos, y definir los criterios que deben cumplir los ensayos clínicos al respecto para mejorar las tasas de eficacia. 

El sistema endotelial y el efecto del ejercicio 

El sistema endotelial tiene una posición diferenciada entre los órganos individuales y la sangre circulante y desempeña un papel importante en la conservación de la homeostasis general y de las funciones de los tejidos irrigados, a pesar de que existe heterogeneidad en ciertos lechos vasculares. La interacción del endotelio con el músculo liso adyacente y su control de la vasomotricidad explican la perfusión diferencial de ciertos órganos y la microrresistencia y macrorresistencia presentes en algunos vasos. El endotelio de los capilares, que representa el 85% de la superficie endotelial de cada órgano, fue menos estudiado, pero se probó que, en esta estructura, las células endoteliales interactúan directamente con las de los órganos y los tejidos subyacentes, como las neuronas cerebrales, las células alveolares de los pulmones, los miocardiocitos, las células tubulares y glomerulares del riñón, los hepatocitos, las células inmunes circulantes y las células adiposas del tejido graso. También se postuló que la disfunción endotelial es más grave en pacientes con IC con FE conservada en comparación con aquellos con FE reducida, pero hay indicios de que, independientemente de este parámetro, la IC se asocia con disfunción considerable del sistema endotelial en conjunto. Por lo tanto, las intervenciones diseñadas para mejorar o reemplazar la función endotelial parecen favorecer la normalización de la homeostasis cardiovascular de todos los órganos y sistemas. En consecuencia, mejoraría la perfusión tisular, se corregiría la asimetría hemodinámica entre el ventrículo derecho y el izquierdo (por la mejor función del sistema arterial sistémico y pulmonar, respectivamente) y se optimizaría la comunicación entre las células endoteliales y las de los tejidos subyacentes. 

El método de activación o restauración de las vías endoteliales más comprobado es el ejercicio físico, que se asocia con beneficios sobre el pronóstico, la calidad de vida y la frecuencia de las internaciones. En pacientes con IC, esta intervención reduce en forma significativa la mortalidad por todas las causas y la tasa de internación por esta enfermedad. En una revisión sistemática Cochrane, de 33 investigaciones con 4740 pacientes seguidos durante un año, no se observó mejoría en la mortalidad en los sujetos que realizaron rehabilitación con ejercicio físico, en comparación con los controles que no lo hicieron, pero se detectó una tendencia a la reducción en la mortalidad en el primer grupo luego de un año de seguimiento. A su vez, el ejercicio se asoció con una tasa menor de internaciones por cualquier causa, con aquellas relacionadas con la IC y con mejoría clínicamente significativa en el puntaje del Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.  

Las características del ejercicio físico de entrenamiento en los pacientes IC podrían guiar el diseño de los ensayos clínicos con fármacos de nueva generación. El ejercicio se recomienda en esta población en ciclos de 3 a 4 sesiones semanales, con inicio lento y poco intensivo, que progresa gradualmente en duración e intensidad, con seguimiento clínico estricto, en períodos de 3 a 4 meses, hasta que la duración de cada sesión sea de al menos una hora.  

En un estudio de 27 individuos que evaluó el ejercicio aeróbico intenso (hasta el 95% de la frecuencia cardíaca máxima, en lugar del 70%), tres veces por semana, se detectó que el efecto sobre la tasa máxima de consumo de oxígeno y la remodelación del ventrículo izquierdo fueron mayores; no obstante, este trabajo no analizó el efecto sobre la mortalidad.  

Los principios del esquema de ejercicio en sesiones intermitentes son diferentes de los de la farmacología clásica, dado que el objetivo de esta última es la titulación rápida, de dosis ininterrumpidas, hasta que se observan concentraciones plasmáticas estables. Se ha postulado que el beneficio asociado con el ejercicio físico depende de la mejoría general en la homeostasis de las funciones de todos los órganos en paralelo. Asimismo, la mejoría en la función endotelial parece fundamental para la integración y la coordinación de los efectos beneficiosos del ejercicio físico, posiblemente mediante la activación de las células endoteliales, por parte de la fricción y diversas moléculas inducidas por el ejercicio. Las vías principales, por las que el endotelio parece mejorar estas funciones, son la del óxido nítrico, de la endotelina-1, de la neuregulina-1, la de la prostaciclina, la del factor de crecimiento del endotelio vascular y la del NOX.  

Además, el ejercicio se asoció con mayor número y mejor función de las células progenitoras endoteliales y con la optimización de la actividad de diversas enzimas endoteliales, especialmente la enzima convertidora de angiotensina, la anhidrasa carbónica-4, las ciclooxigenasas-1 y 2, la endopeptidasa neutral, la dipeptidil peptidasa-4 y las relacionadas con el factor de von Willebrand, la señalización del receptor de estrógenos, los péptidos natriuréticos y la molécula de adhesión celular endotelial de las plaquetas. También, el ejercicio mejora la capacidad de las células endoteliales de filtrar y metabolizar ciertos componentes del plasma circulatorio y la de contrarrestar los procesos inflamatorios endoteliales, con la optimización consiguiente del equilibrio entre oxidantes y antioxidantes.  

La visión pleiotrópica del ejercicio parece complementaria a la de la biología de sistemas. Se considera que en la IC hay alteraciones complejas de la mayoría de los órganos y sistemas, y no de un único órgano, célula, molécula o gen. 

Consideraciones para los ensayos clínicos futuros  

La enseñanza principal sobre los efectos pleiotrópicos beneficiosos del ejercicio en los pacientes con IC es que la terapia dirigida, lenta y con intensidad creciente sobre la homeostasis, parece más eficaz que únicamente la consideración de los efectos farmacológicos sobre los biomarcadores, por lo que en el diseño de los ensayos clínicos al respecto se debe agregar este factor fisiológico.  

Cuando se imita la fisiología del ejercicio mediante terapias farmacológicas (enfoque fisiofarmacológico) se incorporan dosis crecientes en forma lenta. Así, es posible que los resultados negativos hallados en algunos estudios, posteriores a una eficacia inicial, se deban a que no se consideró este enfoque. Hace varios años, las estrategias de tratamiento dirigido se usaban contra objetivos moleculares determinados. Las terapias con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, los antagonistas del receptor beta₁ y los antagonistas del receptor de aldosterona fueron eficaces. Actualmente, se considera que la eficacia de estos compuestos se relaciona más con su acción pleiotrópica (especialmente, sobre el endotelio y no solo en el corazón, sino, además, sobre los riñones y el cerebro) que con su efecto específico sobre las enzimas o receptores. En general, los miocardiocitos, el inotropismo y la fracción de eyección son objetivos de elección para ensayos clínicos, pero es importante tener en cuenta que el corazón es un órgano pluricelular, compuesto por múltiples células, interdependientes, que interactúan entre sí, como los miocardiocitos, los fibroblastos, las células endoteliales cardíacas (capilares del endocardio y el miocardio) y las células inflamatorias. 

Actualmente, la preservación de la función endotelial se considera un objetivo terapéutico importante en pacientes con IC, incluso en fases tempranas de la enfermedad. El diseño de fármacos nuevos, dirigidos a este tejido, y la consideración de las estrategias de sistemas fisiofarmacológicos parecen necesarios en ensayos clínicos futuros al respecto. Es posible que esta estrategia requiera el uso de dosis bajas durante períodos prolongados, incluso si al principio no se observan cambios importantes en la clínica o los biomarcadores usados. La asimetría hemodinámica presente en la IC no parece mejorar con la administración de dosis altas de compuestos dirigidos contra un único objetivo terapéutico (incluso, podría acentuarse y generar descompensaciones), mientras que el uso de dosis bajas parece más adecuado para restablecer la dinámica de los ventrículos (incluidos el momento y la tasa de relajación del ventrículo izquierdo) y entre la circulación pulmonar y sistémica. Los efectos sobre los órganos periféricos parecen depender no solo de la vasodilatación y la mayor perfusión, sino de la mejor comunicación entre las células endoteliales y las subyacentes, lo que mejoraría la función renal, la tolerancia al ejercicio, la función cognitiva y la homeostasis en general. El estudio de la función endotelial, que idealmente deber ser seguro, reproducible, estandarizado, no invasivo ni costoso, parece importante en el seguimiento clínico de los pacientes, para establecer la eficacia de los fármacos y para individualizar la terapia. Según los autores, estas pruebas deben considerar todas las funciones endoteliales y no solo las vías únicas de estas células; además, tendrán que discriminar entre distintos lechos vasculares. Por el momento no existen pruebas tan amplias disponibles. 

Conclusiones  

Los autores concluyen que el estímulo o la protección farmacológica de la actividad endotelial es una herramienta nueva, potencialmente importante, en el tratamiento de la IC, dado que parece favorecer la normalización de la homeostasis cardiovascular en todos los órganos y sistemas, en forma similar a los efectos que ejerce el ejercicio. La adaptación de las estrategias farmacológicas a los principios usados en la actividad física parece mejorar los resultados, puesto que su base sería la fisiología misma del endotelio.