Introducción y objetivos

Entre los fármacos antiepilépticos más nuevos se incluye el levetiracetam. Esta droga tiene un nivel de tolerabilidad y eficacia adecuado en pacientes con diferentes síndromes epilépticos y tipos de crisis. En la actualidad se encuentra aprobada para el tratamiento complementario de los pacientes adultos con crisis parciales que no responden al esquema de fármacos antiepilépticos administrado. De acuerdo con los resultados de un estudio reciente, la monoterapia con levetiracetam se asoció con una disminución mayor o igual al 50% de las crisis en pacientes con epilepsia con ausencias de la infancia de inicio reciente. También se informó la eficacia potencial del levetiracetam en individuos con espigas y ondas continuas durante el sueño.

El mecanismo de acción del levetiracetam se asocia con la modulación de la proteína 2A de la vesícula sináptica presente en forma generalizada en el sistema nervioso central. Si bien se desconoce la farmacocinética exacta de la droga, puede indicarse que posee una cinética lineal, un perfil favorable de seguridad, interacciones farmacológicas escasas y un nivel elevado de biodisponibilidad y de tolerabilidad. Dichas características resultan favorables a la hora de utilizar este fármaco en niños o adultos.

Los efectos adversos más frecuentes del levetiracetam ante su combinación con otras drogas antiepilépticas incluyen la somnolencia, la astenia, las infecciones y los mareos. También se observan síntomas conductuales como agitación, ansiedad, apatía, hostilidad, depresión y labilidad emocional. Tanto la somnolencia como la astenia, las cefaleas, las infecciones y los mareos fueron los efectos adversos más frecuentes del levetiracetam. Hasta el momento no se cuenta con datos sobre la eficacia del levetiracetam en individuos con discapacidad intelectual (DI) y lesiones en la exploración mediante resonancia magnética nuclear (RMN). En este tipo de paciente es más frecuente observar epilepsia resistente al tratamiento.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento con levetiracetam en pacientes pediátricos con epilepsia refractaria. Los autores prestaron especial atención a los resultados en pacientes con lesiones cerebrales evaluadas mediante RMN y con DI.

Pacientes y métodos

El estudio fue abierto y retrospectivo y se llevó a cabo en pacientes epilépticos menores de 20 años, ambulatorios, con cuadros resistentes al tratamiento con fármacos antiepilépticos de primera línea durante un mínimo de 2 años, que recibieron tratamiento con levetiracetam durante un período mínimo de 6 meses. Se evaluaron las características clínicas, la fisiopatología de la enfermedad, la eficacia y la seguridad del tratamiento con levetiracetam en 49 pacientes. La dosis diaria inicial del fármaco fue de 10 mg/kg y fue aumentada hasta alcanzar los 3000 mg diarios como máximo en función de la respuesta obtenida.

Los autores analizaron la relación entre la eficacia del levetiracetam y las anormalidades cerebrales evaluadas mediante RMN, la DI, o ambas. La DI se definió en presencia de un cociente intelectual menor de 70 ante la aplicación de pruebas de inteligencia. En ausencia de aplicación de dichas pruebas, la DI fue evaluada según el rendimiento escolar. La realización de dichas evaluaciones permitió clasificar a los pacientes según la presencia o la ausencia de lesiones en la RMN, DI, o ambas. Como resultado se conformaron los grupos RMN+/DI+, RMN-/DI-, RMN+/DI- y RMN-/DI+.

Todos los pacientes fueron evaluados mediante RMN. La evaluación clínica incluyó el registro de las características de las crisis. La eficacia del tratamiento se evaluó de acuerdo con el índice de respuesta y la disminución de la frecuencia de las crisis. La respuesta se consideró favorable ante una disminución de la frecuencia de las crisis mayor o igual al 50%, en tanto que el agravamiento clínico fue definido en presencia de un aumento mayor o igual al 50% de la frecuencia de las crisis.

Resultados

Los 49 pacientes evaluados tenían una media de 10.6 ± 5 años. El 37% de los participantes presentó una disminución de la frecuencia de las crisis mayor o igual al 50%. El 27% alcanzó la ausencia completa de crisis y el 18% presentó una disminución menor del 50% de la frecuencia de las crisis. En cambio, el 41% de los pacientes no respondió al tratamiento y el 4% tuvo un agravamiento del cuadro clínico.

En la mayoría de los casos se observó más de un tipo de crisis. El cuadro más frecuente fueron las crisis parciales complejas, seguidas por las crisis parciales simples, las crisis generalizadas secundarias, las crisis tónicas y las crisis atónicas (32, 9, 8, 7 y 2 pacientes, respectivamente). El 82% de los pacientes presentó un cuadro de epilepsia relacionado con una localización determinada, en tanto que el 93% de estos tuvo un cuadro sintomático o criptogénico. Las anormalidades paroxísticas e verificaron en el 82% de los pacientes ante la evaluación electroencefalográfica (EEG). El 14% de los pacientes presentó cuadros de epilepsia generalizada, como el síndrome de Lennox-Gastaut.

La dosis media y efectiva de levetiracetam fue de 38 y 29 mg/kg/día, respectivamente. Mientras que algunos pacientes alcanzaron la ausencia completa de crisis mediante el tratamiento con dosis bajas de la droga, otros pacientes requirieron dosis elevadas. El 78% de los participantes no manifestó efectos adversos notorios. Los mareos y la irritabilidad tuvieron lugar en el 14% y 2% de los casos, en tanto que el 4% discontinuó el tratamiento debido a la aparición de efectos adversos o al agravamiento del cuadro clínico. De acuerdo con los datos recabados, el 45% de los pacientes había recibido tratamiento con más de 7 fármacos antiepilépticos antes de iniciar el tratamiento con levetiracetam.  La media de fármacos antiepilépticos usados previamente fue de 6.3 ± 3.2.

Un total de 18 pacientes presentaron una disminución mayor o igual al 50% de la frecuencia de las crisis. De ellos, 13 no mostraron lesiones en la RMN. La disminución de la frecuencia de las crisis menor del 50% tuvo lugar en 31 pacientes, de los cuales 6 no presentaban lesiones en la RMN. Las anormalidades observadas mediante RMN incluyeron la atrofia cerebral y la epilepsia sintomática. También se detectaron malformaciones congénitas, leucoencefalopatía y displasia cortical focal. Las lesiones registradas mediante RMN afectaron la eficacia del tratamiento con levetiracetam.

La DI tuvo lugar en 36 pacientes que presentaron un CI menor de 70 o una disfunción académica. Nueve de los 18 participantes que presentaron una disminución mayor o igual al 50% de la frecuencia de las crisis padecían una DI. En cambio, sólo 4 de los 31 pacientes con una disminución menor del 50% de la frecuencia de las crisis no tuvieron DI. La DI se asoció con la presencia de esclerosis tuberosa, antecedente de encefalopatía, eventos perinatales, malformaciones congénitas y trastornos del espectro autista, entre otros cuadros. La DI no influyó sobre la eficacia del tratamiento con levetiracetam.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, el levetiracetam es eficaz para el tratamiento de los pacientes con epilepsia refractaria. La droga fue bien tolerada en comparación con otras drogas antiepilépticas a pesar de la titulación rápida de la dosis. Además, la eficacia del levetiracetam se observó en pacientes con anormalidades en la resonancia magnética nuclear, discapacidad intelectual, o ambas, y ante el antecedente de tratamiento con numerosas drogas antiepilépticas. La respuesta bifásica ante la administración de dosis bajas o elevadas de levetiracetam coincidió con lo informado en estudios anteriores y podría relacionarse con cuestiones farmacocinéticas.

La eficacia del levetiracetam difirió significativamente según los hallazgos obtenidos mediante la RMN. Concretamente, la presencia de lesiones se asoció con una disminución de la eficacia, aunque no es posible obtener conclusiones claras al respecto debido a la variabilidad notoria de las lesiones observadas en los diferentes pacientes. La DI no influyó en forma significativa sobre la eficacia del levetiracetam, aunque la proporción de participantes que no respondieron en forma óptima al tratamiento fue mayor entre los que manifestaron DI. Es probable que la fisiopatología subyacente del cuadro que genera la DI haya influido sobre los resultados, aunque no es posible obtener conclusiones definitivas al respecto.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores destacaron su diseño retrospectivo. En segundo lugar, el levetiracetam fue el único fármaco evaluado. Finalmente, los participantes tenían diferentes tipos de crisis y síndromes epilépticos.

Conclusión

El tratamiento con levetiracetam resultó eficaz y bien tolerado en pacientes pediátricos con epilepsia refractaria. El fármaco también fue eficaz en niños con cuadros de epilepsia intratable y lesiones cerebrales o DI.