Introducción

En el campo de la neumonología se utilizaron inmunosupresores durante años para tratar la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), sobre la base de pruebas muy limitadas, y en la actualidad se sabe que esta estrategia es ineficaz o, incluso, puede ser dañina en individuos con esta enfermedad. Es por esto que los autores destacan la importancia de los ensayos clínicos aleatorizados como forma de diseñar nuevos esquemas terapéuticos y de probar la utilidad de los fármacos. Sin embargo, muchas veces los ensayos clínicos no reflejan los escenarios de la práctica clínica real, puesto que los pacientes seleccionados para ser incluidos en los primeros suelen tener menos comorbilidades, pertenecen a rangos predeterminados de edad y la gravedad de la enfermedad está bien establecida; es por esto que no siempre reflejan a toda la población afectada por el cuadro. La gravedad de la enfermedad de los sujetos con FPI incluidos en los ensayos clínicos suele ser menor, la edad generalmente es < 80 años y no presentan otras afecciones importantes, por lo que son ligeramente diferentes de los individuos que se siguen en la práctica clínica. La mortalidad por FPI es alta, del 20% anual, pero en los grupos placebo de los ensayos clínicos es de sólo entre el 2.3% y el 7.8%, lo que refleja la importante selección de pacientes que se realiza; se estima que entre un tercio y dos tercios de los que son evaluados no son finalmente incluidos en los protocolos. Es por esto que es importante obtener información de la experiencia de la práctica clínica real para demostrar que las intervenciones son útiles en la vida diaria.

En 2011, la pirfenidona fue el primer antifibrótico aprobado en Europa para el tratamiento de la FPI sobre la base de los ensayos clínicos que demostraban su eficacia en la reducción del deterioro de la función pulmonar en estos pacientes. Posteriormente, se sugirió que este fármaco reducía la progresión de la enfermedad en términos de la función pulmonar, la tolerancia al ejercicio y la supervivencia libre de progresión. El tratamiento fue considerado seguro, con un buen perfil de efectos adversos y pocas defunciones. El nintedanib es un inhibidor competitivo del receptor tipo 1 del factor de crecimiento fibroblástico y del receptor tipo 2 del factor de crecimiento vascular endotelial (tirosina quinasas proangiogénicas) que se asoció con reducción de la progresión de la enfermedad, por menores tasas de deterioro de la capacidad vital forzada (CVF), en comparación con placebo. En 2014, tanto la pirfenidona como el nintedanib fueron aprobados en Estados Unidos para el tratamiento de la FPI, luego de que se realizara un estudio adicional para probar el primer compuesto. El objetivo del presente artículo fue revisar la información clínica disponible sobre el uso de FPI en la práctica clínica real, sobre la base de datos japoneses y europeos.

Experiencia en la práctica real

En varios estudios se informó la experiencia en la práctica clínica real del uso de pirfenidona, principalmente en instituciones únicas. Un autor describió su experiencia en 76 pacientes japoneses con formas leves a graves de FPI: la media de la CVF al inicio del tratamiento era de 2.04 + 0.61 litros y la media de variación en este parámetro 6 meses antes del inicio de la terapia fue de - 188 ml, lo que mejoró a -19 ml en los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento. Se detectó una reducción significativa en el deterioro del porcentaje de la capacidad de difusión de monóxido de carbono en el pulmón predicha luego del comienzo del uso de pirfenidona (0.6% mayor difusión), y los pacientes en quienes había habido mayor deterioro de la CVF en los 6 meses previos al tratamiento fueron los que más se beneficiaron. El efecto adverso más frecuentemente asociado con el tratamiento fue la anorexia, generalmente leve, y en más del 80% de los individuos afectados este síntoma mejoró luego de la reducción de la dosis del fármaco. En otro informe japonés se analizaron posibles factores predictores de respuesta a la pirfenidona en 41 sujetos con FPI, y se observó que el diagnóstico por biopsia pulmonar y la menor gravedad de la enfermedad eran predictores de buena respuesta a corto plazo. En 10 pacientes con enfermedad leve se constató reducción significativa de la variación en la CVF luego del inicio del tratamiento (p = 0.0039), pero este fenómeno no se observó en individuos en estadios graves. El uso de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas del receptor H2 de histamina se asoció con menos anorexia y náuseas. Otro autor describió su experiencia en un centro alemán, con información sobre 63 sujetos con FPI leve a moderada tratados con pirfenidona, de los cuales el 34% recibía, además, corticoides, N-acetilcisteína, o ambos. Se detectó una reducción no significativa en la media del deterioro del porcentaje de la CVF luego del inicio de la terapia (p = 0.098), pero en el 62% de los sujetos la terapia se asoció con estabilización de la enfermedad. El 85% de los individuos informó efectos adversos, que en el 20% de los casos provocaron el abandono del tratamiento (esto fue más frecuente en aquellos que recibían otros compuestos concomitantemente). La tasa de mortalidad fue del 11%, y en muchos pacientes se constató, además, enfisema o hipertensión pulmonar. En otro estudio en el que se siguieron 45 pacientes con FPI leve a moderada, varios de los cuales habían participado en ensayos clínicos, la media de la duración de la terapia fue de 48 semanas y el 65% de los sujetos era tratado, además, con corticoides, N-acetilcisteína o ambos. Luego del período de seguimiento se consideró que la enfermedad se estabilizó en el 70% de los pacientes tratados por más de 3 meses; la media de la reducción de la capacidad vital luego del tratamiento fue de 132 + 36 ml. El 58% de los individuos informó efectos adversos, principalmente gastrointestinales, y el 13% abandonó el estudio por esta causa. En una investigación británica se halló una diferencia considerable en el gradiente de deterioro de difusión de monóxido de carbono y de la CVF entre el período previo al tratamiento con pirfenidona y el posterior a éste, pero más de la mitad de los participantes informaron efectos adversos gastrointestinales. En un análisis retrospectivo de 197 pacientes tratados en un centro italiano y otro alemán se sugirió que la progresión de la enfermedad (especialmente cuando había > 10% de pérdida anual de CVF) antes del inicio del tratamiento con pirfenidona se asociaba con mayor magnitud del efecto del fármaco, con reducción significativa en el deterioro anual de la CVF o incluso mejoría en este parámetro. El porcentaje de pacientes en quienes había progresión de la enfermedad se redujo del 47.4% al 20.6% luego del inicio de la terapia. En otra investigación de 128 pacientes seguidos en 12 centros italianos se observó una atenuación leve en el deterioro de la CVF, del 75% al 74%, sin mejoría en la difusión de monóxido de carbono o la prueba de marcha de 6 minutos. Los resultados nuevamente indicaron que los sujetos con enfermedad más avanzada eran quienes más se beneficiaban del tratamiento con pirfenidona.

En el análisis preliminar de un estudio posterior a la comercialización requerido por las autoridades europeas, se evaluaron 530 pacientes seguidos en 68 instituciones de 7 países, con una media de edad de 69 + 8.8 años, 81% de varones, mediana de tiempo en el estudio de 5.5 meses y una exposición total de 284 personas por año. De 311 individuos que informaron efectos adversos farmacológicos, 85 abandonaron el tratamiento por esta causa, y un tercio requirieron ajuste de las dosis (de estos, el 69% pudo continuar la terapia). Los autores de ese estudio concluyeron que el perfil de efectos adversos era similar al de los ensayos clínicos y que los ajustes de dosis podrían afectar la tolerabilidad a largo plazo. Otra investigación continuó el seguimiento a largo plazo, en forma abierta, de pacientes que habían sido incluidos en los ensayos clínicos CAPACITY, con las limitaciones de los criterios de selección de estos individuos. En un análisis interino, se informó que el 50% de los pacientes incluidos inicialmente en esos estudios aún estaban vivos tras una media de seguimiento de casi 5 años, con 192 semanas de tratamiento; tras 240 semanas, este porcentaje fue del 40%. El perfil de seguridad a largo plazo fue adecuado, y la terapia fue generalmente bien tolerada durante hasta 4.9 años. Otro autor halló que tras 2.6 años de tratamiento y 2059 años acumulados de exposición, los efectos gastrointestinales y cutáneos eran las reacciones adversas más frecuentes; además, se constató elevación de transaminasas hepáticas en el 2.7% de los individuos.

Discusión y conclusiones

Los estudios de la experiencia en la práctica clínica son importantes para estimar la eficacia real de muchas intervenciones, incluidas aquellas diseñadas para la FPI. Las investigaciones de este tipo sugieren que la pirfenidona sería más eficaz en pacientes con cuadros más graves, que es un fármaco bien tolerado asociado con efectos adversos principalmente gastrointestinales y cutáneos, que es importante controlar estas reacciones para mejorar la adhesión terapéutica y que el uso concomitante de corticoides o N-acetilcisteína podría afectar negativamente la tolerabilidad.

Los autores concluyen que los estudios de la experiencia en la práctica clínica real confirman que la pirfenidona es un compuesto seguro y eficaz, probablemente más en individuos con cuadros más graves, para tratar la FPI. Los pacientes incluidos en este tipo de investigaciones suelen presentar comorbilidades, reciben medicación concomitante y están más gravemente afectados, con mayor mortalidad, y son los que deberían estar más representados en los estudios clínicos.