Introducción

El cáncer de mama es uno de los tumores malignos más frecuentes en las mujeres y conlleva una alta mortalidad; la quimioterapia con doxorrubicina (una antraciclina) es una estrategia de tratamiento eficaz contra esta enfermedad, además de contra otros tipos de cáncer. Uno de sus principales efectos adversos es la cardiotoxicidad, que incluye la miocardiopatía y la insuficiencia cardíaca congestiva, y que puede limitar su uso. El mecanismo por el cual la doxorrubicina induce cardiotoxicidad depende del estrés oxidativo provocado por la producción de radicales del oxígeno libres, secundaria a la interacción entre este quimioterápico y la deshidrogenasa de dinucleótido de nicotinamida y adenina (DDNA). Se cree que otro mecanismo relacionado con este fenómeno es el daño sobre la membrana mitocondrial y la celular, lo que reduce el número de células del miocardio. Si bien la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas depende de manera exponencial de la dosis usada, se ha informado de este efecto adverso en sujetos tratados con la dosis estándar. Es importante detectar las alteraciones miocárdicas subclínicas, dado que es un efecto irreversible y el tratamiento tardío no modifica los resultados, por lo que solo mediante la detección temprana podría haber una recuperación completa. El seguimiento por ecocardiograma convencional, con medición de parámetros como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la fracción de reposo, suele ser la estrategia de elección para detectar las miocardiopatías inducidas por la quimioterapia, pero estos signos no identifican alteraciones subclínicas, dado que solo hay signos objetivos en un corazón con disfunción ya irreversible. Se ha sugerido que los parámetros de esfuerzo son más sensibles que la fracción de eyección para detectar los cambios sistólicos del miocardio, puesto que las alteraciones son indicativas de una disfunción sutil del ventrículo izquierdo; el valor clínico de predicción de estos nuevos parámetros es aún controvertido.

El carvedilol es un bloqueante beta de tercera generación con efectos de antagonista beta no selectivo y con acciones sobre los receptores alfa-1. Además de utilizarse para tratar la hipertensión arterial esencial y la insuficiencia cardíaca congestiva, es un inhibidor de la DDNA exógena y tiene efectos antioxidantes, por lo que podría ser un compuesto cardioprotector en los individuos con alto riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. En un estudio previo se sugirió que su uso como profilaxis en los pacientes que reciben doxorrubicina se asociaría con menor tasa de cardiotoxicidad, por lo que se podrían administrar dosis mayores del quimioterápico. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de cardioprotección del carvedilol en pacientes con cáncer de mama no metastásico que reciben doxorrubicina, con comparación de parámetros de esfuerzo antes y después de la quimioterapia.

Métodos

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado y con doble enmascaramiento en el que se incluyeron 70 mujeres no menopáusicas con cáncer de mama no metastásico, sin antecedentes de otros tumores, enfermedad cardíaca (incluidas cardiopatía isquémica, hipertensión arterial prolongada o enfermedades congénitas o adquiridas importantes de las válvulas o el miocardio) o diabetes mellitus, que no se hubieran sometido previamente a radioterapia o quimioterapia, y que no recibieran fármacos con efectos sobre el corazón. Se excluyeron aquellas con síntomas cardíacos nuevos o fibrilación auricular, o sin ecocardiogramas adecuados. Las mujeres recibieron 6.25 mg de carvedilol 2 veces por día desde 10 días antes de la quimioterapia y hasta 10 días después de su finalización, o placebo. Se registraron los datos antropométricos y se consideró que había obesidad en aquellas con un índice de masa corporal > 30, y sobrepeso en las pacientes con valores de entre 25 y 30. Las participantes fueron tratadas con 60 mg/m² de doxorrubicina y 600 mg/m² de ciclofosfamida, seguidos de 175 mg/m² de paclitaxel en 4 ciclos consecutivos de 21 días cada uno. Fueron controladas por cardiólogos con una consulta por mes y se excluyeron aquellas con baja adhesión terapéutica; ninguna abandonó el estudio debido a efectos adversos graves. Se realizaron ecocardiogramas una semana antes del inicio de la quimioterapia y una semana después del cuarto ciclo de doxorrubicina. Para el análisis estadístico se usó la prueba de la t de Student. Se consideraron significativos los valores de p < 0.05.

Resultados

De 90 pacientes incluidas inicialmente en el estudio, la mitad recibieron carvedilol y 70 completaron el estudio (20 fueron excluidas por poca adhesión), de las cuales 30 fueron tratadas con el fármaco. En 49 mujeres se constató sobrepeso y los valores basales en los ecocardiogramas fueron normales. En 5 pacientes se comprobaron anomalías mínimas en la función diastólica antes del inicio de la intervención; en 6 había regurgitación tricuspídea moderada; en 60, regurgitación leve en esa válvula; en una, regurgitación mitral moderada; en 26, regurgitación mitral leve, y en 4, regurgitación aórtica leve. En el grupo de control se observó una reducción significativa de los parámetros de esfuerzo y de las tasas de esfuerzo (p < 0.001), sin cambios considerables en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo o la presión de la arteria pulmonar. No se detectaron cambios importantes significativos en estos parámetros entre la evaluación previa y posterior al tratamiento en las pacientes que recibieron carvedilol. En la comparación de ambos grupos se constató una diferencia significativa en los parámetros de esfuerzo y las tasas de esfuerzo, con una reducción importante en los valores en el grupo de control y solo cambios mínimos en las mujeres expuestas al antihipertensivo. No se detectaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a cambios en la fracción de eyección.

Discusión y conclusiones

Los resultados del presente estudio, aleatorizado y controlado, indican que el carvedilol tiene efectos de protección contra la cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina cuando se analizan los parámetros de esfuerzo y las tasas de esfuerzo determinadas por ecocardiografía y técnicas de Doppler. Es probable que este fenómeno dependa de la inhibición de la DDNA exógena por parte de este antihipertensivo y no de su efecto como bloqueante beta, dado que el atenolol no parece ser cardioprotector. Otro autor había hallado que el carvedilol se asociaba con mayor sensibilidad celular a la toxicidad por doxorrubicina in vitro, posiblemente debido a su efecto sobre la glucoproteína P. En el presente estudio no se detectaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la variación en la fracción de eyección, sin deterioro o mejoría luego de la quimioterapia en ninguno de los grupos. Según los autores, este parámetro no parece sensible para evaluar la cardiotoxicidad de las antraciclinas; antes se había observado que el carvedilol no modificaba significativamente la fracción de eyección, si bien otro autor había detectado mejoría cuando se usaba tras el hallazgo de miocardiopatía inducida por antraciclinas. Consideran razonable que el carvedilol pueda mejorar la fracción de eyección en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Los valores de esfuerzo y de las tasas de esfuerzo no eran significativamente diferentes entre los grupos antes de la intervención, pero empeoraron en el grupo de control tras la exposición a la quimioterapia, a diferencia de las pacientes que recibieron carvedilol. Los autores concluyen que la administración conjunta de carvedilol y doxorrubicina protegió a las pacientes de la toxicidad cardíaca inducida por el quimioterápico, y se detectó que los cambios cardíacos pueden ser mínimos, sin variación en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, pero sí en los parámetros de esfuerzo y de las tasas de esfuerzo, marcadores más sensibles de disfunción miocárdica.