Introducción

La depresión bipolar suele cursar con discapacidad y disfunciones importantes, y si bien en Estados Unidos existen 10 fármacos aprobados para el tratamiento agudo de los episodios de manía en el trastorno bipolar (TBP) (como monoterapia o en conjunto con litio o valproato), sólo 3 han sido aprobados para el tratamiento de los episodios agudos de depresión bipolar. El armodafinilo es un promotor de la vigilia aprobado actualmente para la somnolencia excesiva asociada con el trastorno de sueño por turnos de trabajo, la narcolepsia y la apnea obstructiva del sueño. En un estudio de fase III de pacientes con depresión bipolar tipo I, se observó que la adición de 150 mg diarios de este compuesto a las terapias de mantenimiento de la bipolaridad se asociaba con mejoría significativa de los síntomas de depresión, en comparación con placebo: tras 8 semanas, la media del cambio en los puntajes totales del 30-Item Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician-Rated (IDS-C30), con respecto a los valores basales, era significativamente superior en quienes recibieron armodafinilo (p = 0.01).

El objetivo del presente estudio en fase III fue evaluar en profundidad la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del uso de este fármaco como tratamiento adyuvante de adultos con episodios de depresión mayor asociados con el TBP tipo I (TBP I).

Métodos

Se realizó un estudio en fase III de 8 semanas, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, a dosis fijas, en 76 centros de varios países, en el que los pacientes fueron aleatorizados para recibir 150 o 200 mg diarios de armodafinilo o bien placebo; la mayor dosis del fármaco fue considerada únicamente para el análisis de seguridad, puesto que por razones logísticas su uso se discontinuó tempranamente (posteriormente los participantes recibieron la dosis menor o bien placebo). Se incluyeron pacientes de 18 a 65 años con diagnóstico de TBP I según los criterios de la cuarta edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, y la entrevista estructurada de este manual, que estuvieran cursando episodios de depresión mayor. En todos los individuos debía constatarse el antecedente de > 1 episodio maníaco o mixto previo, asociado con deterioro funcional, que hubiera requerido tratamiento agudo y posteriormente farmacoterapia de mantenimiento para la bipolaridad, con no más de 6 episodios de trastornos del estado de ánimo en el último año. Los sujetos fueron evaluados mediante el 16-Item Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician-Rated y para ser incluidos en el estudio el puntaje total debía ser > 13, con < 10 puntos en la Young Mania Rating Scale. Se excluyeron los individuos con > 15 puntos en esta última escala o criterios de episodios maníacos o mixtos. Todos los pacientes incluidos recibían 1 o 2 fármacos (litio, ácido valproico, olanzapina, aripiprazol, risperidona, lamotrigina o ziprasidona) como terapia de mantenimiento durante al menos 4 semanas antes del inicio del episodio de depresión mayor; si recibían dos fármacos, uno debía ser litio o ácido valproico. La evolución de los pacientes fue seguida todas las semanas y se registraron los efectos adversos. Para el análisis estadístico se utilizó un modelo mixto de mediciones repetidas, análisis de varianza y la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

Resultados

De los 934 pacientes evaluados inicialmente, 492 fueron incluidos en el estudio, y se analizó la seguridad de la intervención en 490 individuos (229 que recibieron placebo y 231 y 30, 150 y 200 mg diarios de armodafinilo, respectivamente) y la eficacia, en 454 (230 fueron tratados con armodafinilo). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en las características demográficas y clínicas analizadas. En total, 128 pacientes abandonaron en forma temprana el tratamiento (55, 60 y 13 de los que recibieron placebo y 150 y 200 mg diarios de armodafinilo, en ese orden), y la principal causa de este fenómeno fue la aparición de efectos adversos (11, 19 y 2 de los individuos en estos grupos, respectivamente). Tras 8 semanas, la media de los cuadrados mínimos del puntaje total en el IDS-C30 se redujo en mayor medida en los individuos tratados con 150 mg del fármaco, en comparación con placebo (-20.9 + 1.02 contra -18.8 + 1.02 puntos en esos grupos, p = 0.13). Esta diferencia fue evidente en todos los momentos de evaluación, pero las diferencias en ningún momento fueron significativas. Tampoco hubo diferencia significativa en el porcentaje de individuos que respondieron al tratamiento adyuvante (en cuanto al IDS-C30) en ninguno de los momentos analizados; tras 8 semanas había respuesta en el 40% y el 39% de quienes recibieron placebo y armodafinilo, respectivamente, con tasas de remisión del 18% y el 17%, en ese orden.

En el 53%, 70% y 45% de los individuos tratados con 150 y 200 mg diarios de armodafinilo o placebo, respectivamente, se identificó la aparición de > 1 efecto adverso; la intensidad de éstos en general fue leve a moderada, con un 3% de efectos adversos graves en cada grupo. Los efectos adversos más frecuentemente informados en quienes recibieron 150 mg del fármaco o placebo fueron cefaleas (16% contra 13%), náuseas (7% contra 2%), diarrea (5% contra 6%) e insomnio (5% contra 3%); en los tratados con 200 mg de armodafinilo se observó diarrea, xerostomía (5 pacientes cada uno), náuseas, cefaleas, insomnio (4 cada uno), mareos, tos, ideación suicida (3 individuos cada uno) y dolor de muelas, dispepsia, faringitis y ansiedad (2 casos de cada uno). Ningún paciente tratado con la mayor dosis de este compuesto informó manía, hipomanía, sedación o somnolencia, pero en quienes recibieron 150 mg diarios hubo 4 casos de manía, 2 de hipomanía y uno de sedación. Ningún individuo informó presentar acatisia; los efectos adversos más asociados con abandono del tratamiento fueron depresión, manía, cefaleas, mareos y ansiedad. Un paciente que recibía 150 mg diarios de armodafinilo falleció por embolia pulmonar secundaria a tromboflebitis, fenómeno que no se consideró relacionado con el tratamiento. Otros efectos adversos graves que se identificaron (hubo 5, 2 y 1 casos en los tratados con 150 y 200 mg del fármaco o placebo, en ese orden) fueron enfermedad coronaria, dolor precordial no cardíaco, sobredosis accidental, manía, aborto espontáneo, psicosis e ideación suicida. No se hallaron cambios clínicamente importantes en la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica o diastólica, el peso corporal o el electrocardiograma. No se identificó deterioro clínico de los pacientes en cuanto a la aparición de manía o hipomanía, ansiedad o insomnio.

Discusión y conclusiones

En pacientes con TBP I agudo que recibían terapia de mantenimiento, el uso de 150 mg diarios de armodafinilo se asoció con mayor reducción de los síntomas de depresión (evaluados mediante el IDS-C30), en comparación con placebo adyuvante, pero esta diferencia no fue significativa, a diferencia de lo verificado en estudios previos sobre este tema. Los autores consideran que es frecuente observar estas discrepancias en ensayos sobre depresión bipolar aguda, incluso cuando se prueban fármacos con eficacia comprobada, como el aripiprazol, la ziprasidona o la lamotrigina. Es probable que la causa por la que en el presente estudio las diferencias no fueran significativas sea compleja.

Los autores concluyen que en el presente estudio en fase III no fue posible confirmar la eficacia del armodafinilo como tratamiento adyuvante del TBP I agudo, a diferencia de investigaciones previas sobre el tema, pero en general su uso fue bien tolerado.