Introducción

El estado epiléptico es un trastorno asociado con alta morbilidad, que requiere intervenciones inmediatas para evitar el daño neuronal irreversible; la tasa de mortalidad por esta causa es del 3% al 39%. El uso de benzodiazepinas representa la primera alternativa terapéutica, pero existe gran controversia sobre los tratamientos posteriores si el cuadro es refractario a estos fármacos. En varios estudios se evaluó el uso de fenitoína y fenobarbital, pero su empleo se asocia con efectos adversos sistémicos importantes que limitan su eficacia, especialmente en individuos ancianos y con complicaciones. Las formas intravenosas nuevas de antiepilépticos como el ácido valproico, el levetiracetam y la lacosamida no han sido aprobadas por el momento para su uso en el estado epiléptico.

El levetiracetam no se une de manera importante a proteínas y su potencial de interacción con otros fármacos es bajo, por lo que se asocia con pocos efectos adversos y un perfil de seguridad adecuado. Este fármaco es utilizado desde hace muchos años, y en Estados Unidos se aprobó su formulación intravenosa en 2006. Los resultados sobre su uso en el estado epiléptico han sido incongruentes, con tasas bajas de eficacia en ciertos estudios en los que se incluyeron pacientes ancianos. El objetivo de la presente investigación fue analizar en forma prospectiva los resultados del tratamiento intravenoso del estado epiléptico con levetiracetam.

Métodos

Se analizó en forma prospectiva el tratamiento de 30 pacientes con estado epiléptico refractario al uso de benzodiazepinas que recibieron levetiracetam intravenoso. Se incluyeron individuos con estado epiléptico convulsivo que durara > 5 minutos o con otras formas de estado convulsivo (focales simples o complejos, no convulsivos o mioclónicos) que duraran > 30 minutos, o bien epilepsia parcial continua (EPC), definida como la presencia de movimientos musculares involuntarios regulares o irregulares que afectaran un segmento limitado del cuerpo, en recidivas separadas por no más de 10 segundos, al menos durante una hora. Se utilizó electroencefalografía para diagnosticar el estado epiléptico no convulsivo. Los pacientes recibieron como máxima dosis de levetiracetam de 1000 mg en 5 minutos, sobre la base de los resultados de un estudio farmacocinético previo. Se registró la presencia de efectos adversos secundarios al tratamiento, y se analizaron los déficits neurológicos y el cese de las convulsiones (o de la actividad eléctrica alterada en el electroencefalograma), y se utilizó el Status Epilepticus Severity Score (STESS), escala pronóstica que considera la edad, el antecedente de convulsiones, el tipo de episodio y el nivel de deterioro de la conciencia en una escala de 0 a 6. Se contactó a los pacientes tratados con el fármaco al año del episodio de estado epiléptico para preguntar por los resultados del tratamiento.

Resultados

La mediana de la edad de los pacientes fue de 55.6 (entre 17 y 90) años, 14 eran varones y en el 36.6% de los casos se identificó estado epiléptico no convulsivo, en el 46.7%, crisis convulsivas y en los restantes, EPC. Las dosis de levetiracetam utilizadas fueron de 1000 a 4000 mg diarios; un paciente recibió 5000 mg en 120 horas y otro, 6000 mg en 48 horas. En 24 individuos se administraron 5 a 40 mg de benzodiazepinas inicialmente y en 3, midazolam. Tres sujetos recibieron directamente levetiracetam intravenoso sin benzodiazepinas previas, debido a que presentaban insuficiencia respiratoria. En tres individuos se administró fenitoína luego de la benzodiazepina y antes del levetiracetam. El 50% de los individuos recibía anticonvulsivos antes del episodio, y 11 sujetos habían sido tratados previamente con levetiracetam pr vía oral (solo o en combinación con otros compuestos). En el 23.3% de los casos la causa del estado epiléptico fue alguna enfermedad cerebrovascular (5 fueron casos agudos), en 10% de los casos se produjo por el abandono del anticonvulsivo (un individuo presentaba hemiparesia derecha por el antecedente de meningoencefalitis, otro una encefalomalasia frontal izquierda por lesión cerebral y otro, un tumor frontal) y en el 16.6% de los individuos la causa fue desconocida. Cinco pacientes con EPC estaban completamente conscientes, 16 presentaban somnolencia o confusión y 9, estupor o coma; en 6 individuos con convulsiones se realizaron tratamientos para inducir el coma.

En total, 23 individuos respondieron adecuadamente al levetiracetam intravenoso, con una eficacia para tratar el estado epiléptico del 76.6%. En los sujetos sin respuesta de los 7 que recibieron otros tratamientos se constató el antecedente de haber sido tratados con fenitoína o inducción del coma, y en 3 la edad era > 60 años. La edad de 12 individuos era > 60, lo que se considera un factor de riesgo para estado epiléptico; la eficacia del levetiracetam en estos pacientes fue del 75%. En dos de los cuatro sujetos con enfermedades sistémicas que estaban internados en unidades de cuidados intensivos al momento del estado epiléptico hubo buena respuesta al tratamiento. No se detectaron efectos adversos o complicaciones importantes que pudieran asociarse con discapacidad en ninguno de los pacientes tratados. En tres individuos se observaron efectos adversos leves: somnolencia, cefaleas y espasmos de la cara y el cuello. No fue posible identificar la presencia de efectos adversos en 12 de los pacientes tratados, puesto que ocho fallecieron y cuatro fueron derivados a unidades de cuidados intensivos. Doce sujetos inconscientes estaban internados en este tipo de unidades, y no se informó que presentaran efectos adversos observables, físicos o sistémicos. Un total de 17 pacientes sobrevivieron a los episodios, y el pronóstico al año fue bueno en el 46.6% de los casos, con restauración del estado neurológico previo al estado epiléptico. Nueve individuos fallecieron dentro del año posterior al evento (ocho por su enfermedad de base o complicaciones tardías, y uno por complicaciones sintomáticas del estado epiléptico), y dos requirieron ayuda en su vida diaria luego del episodio, debido a la enfermedad de base. Un paciente presentó hemiplejía izquierda permanente posterior al episodio y en seis hubo recidiva del estado epiléptico. Cuatro de los cinco sujetos en quienes no fue posible determinar la etiología del cuadro fallecieron. El puntaje de STESS de 13 individuos fue > 3, lo que indica mal pronóstico, y seis de estos pacientes fallecieron, uno requirió apoyo vital continuo posteriormente, tres no pudieron ser recontactados y tres regresaron a su vida normal luego del tratamiento. En 17 individuos los puntajes eran < 2, y de este grupo tres fallecieron, uno repitió los estados epilépticos una vez por mes, uno no pudo ser recontactado, uno presentó hemiplejía secundaria a un tumor cerebral y en 10 se observó restauración de la función normal.

Discusión y conclusiones

El levetiracetam es un fármaco dirigido contra el receptor de la proteína de vesículas sinápticas 2A, que podría ser utilizado en conjunto con las benzodiazepinas durante etapas tempranas del estado epiléptico (cuando el sistema del ácido gamma aminobutírico es más susceptible al tratamiento). Es importante evaluar la respuesta a la terapia de primera línea, la duración del estado epiléptico, la etiología del cuadro, la edad de los pacientes y las dosis utilizadas para optimizar los tratamientos adicionales.

En el presente estudio se combinó el uso de levetiracetam intravenoso con los protocolos establecidos de tratamiento del estado epiléptico, dado que este fármaco podría ser especialmente útil en pacientes ancianos y con enfermedades concomitantes (suele ser bien tolerado, con pocos efectos adversos). La respuesta a este fármaco fue superior en individuos con epilepsia por causa genética y aquellos con cuadros secundarios a la interrupción de anticonvulsivos, con menor eficacia en individuos con tumores cerebrales, enfermedad cerebrovascular o episodios de causa desconocida. Su eficacia fue buena incluso en ancianos y en individuos internados en unidades de cuidados intensivos por enfermedades sistémicas.

Los autores concluyen que el uso de levetiracetam intravenoso fue bien tolerado y eficaz para tratar el estado epiléptico focal y generalizado, con pocos efectos adversos y en general leves, incluso en ancianos y en individuos que recibían otros fármacos.