Introducción y objetivos  

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad crónica que produce un grave impacto negativo sobre la calidad de vida de los pacientes, expresada como calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). El dolor, la fatiga y la mala funcionalidad física son problemas frecuentes en el paciente con AR activa, que llevan a una discapacidad progresiva. La funcionalidad física se ve particularmente afectada en la AR, con una carga de morbilidad por encima de la esperable para los individuos del mismo sexo y de edad similar. Además, los pacientes con AR experimentan frecuentemente trastornos del sueño y dificultades para realizar las tareas cotidianas, incluidos el desempeño social y el laboral. La efectividad de los tratamientos de la AR se mide habitualmente mediante autoinformes de resultados (Patient-reported Outcomes [PRO]), respuesta radiológica y puntajes del American College of Rheumatology (ACR), como el ACR20, el ACR50 y el ACR70. Las mediciones seriadas de los PRO pueden detectar mejorías y cambios funcionales significativos para los pacientes.

El tratamiento actual de la AR se asienta en el uso de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) y de fármacos antirreumáticos biomoduladores (FAB). Aunque existe consenso de que la combinación de ambos tipos de drogas es superior al uso de cada uno por separado, hasta un 30% de los pacientes no responden al tratamiento inicial. Hay, además, un grupo de enfermos que no pueden recibir FAB, por lo que existe la necesidad de desarrollar nuevos fármacos, tanto para monofarmacoterapia como para tratamiento combinado.

El tofacitinib es un inhibidor oral de las janoquinasas, utilizado para el tratamiento de la AR. Las janoquinasas son enzimas que actúan en las vías metabólicas intracelulares involucradas en la transducción de señales y en la producción de citoquinas proinflamatorias. El tofacitinib modula la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa y tiene escasos efectos sobre la hematopoyesis. En estudios en fase IIa, la monofarmacoterapia con tofacitinib, en dosis de 5, 15 y 30 mg/día, en 2 dosis diarias, mejoró significativamente los síntomas y los signos clínicos de AR, con respecto a un placebo. Sobre la base de estos resultados, se realizaron estudios en fase IIb para evaluar la eficacia y la seguridad del tofacitinib, como monofarmacoterapia y en combinación con metotrexato. En ambos casos, el tofacitinib demostró una eficacia sostenida y un perfil de seguridad adecuado.

En el presente estudio, los autores analizaron los efectos del tofacitinib frente a un placebo, por medio de PRO de pacientes con AR activa, con respecto al dolor, el desempeño funcional, la fatiga y la CVRS.

Pacientes y métodos 

El estudio combinado fue llevado a cabo en 72 centros de Europa, Norteamérica, Sudamérica y los EE.UU. El ensayo de monofarmacoterapia fue realizado en 59 centros de Asia, Europa, Sudamérica y los EE.UU. Los estudios fueron aprobados por los comités de ética de cada centro y todos los pacientes firmaron un consentimiento informado. Los participantes tenían diagnóstico de AR según los criterios ACR revisados y de enfermedad activa (≥ 6 articulaciones dolorosas, ≥ 6 articulaciones inflamadas y signos de inflamación [proteína C-reactiva > 7 mg/l o eritrosedimentación por encima de lo normal]).

El estudio combinado fue un protocolo de 24 semanas, con ajuste de dosis, en pacientes con respuesta inadecuada al metotrexato. Los individuos con dosis estables de metotrexato (oral o parenteral) por ≥ 4 meses fueron asignados en forma aleatoria para recibir tofacitinib (1, 3, 5 o 15 mg/día en 2 dosis, o 20 mg/día en una dosis) o un placebo. La investigación de monofarmacoterapia tuvo un protocolo similar, de 24 semanas de duración; los pacientes con respuesta inadecuada a los FARME fueron asignados aleatoriamente para recibir tofacitinib (1, 3, 5, 10 o 15 mg/día, en 2 dosis) o adalimumab (40 mg intramusculares cada 2 semanas, por 10 semanas). Los pacientes no respondedores, con placebo o con dosis bajas de tofacitinib, podían ser reasignados para recibir tofacitinib 5 mg/día.

Los PRO fueron evaluados al inicio del estudio y luego cada 2 semanas. Los resultados se compararon con valores publicados para detectar diferencias mínimas clínicamente importantes (DMCI). El análisis de los datos se hizo por intención de tratar. Los resultados se basan en los datos observados y en la repetición del último registro, en el caso de observaciones faltantes. Se empleó un modelo longitudinal de efectos mixtos y de mediciones reiteradas para calcular los cambios, en comparación con los valores basales. Para evaluar las diferencias con el placebo se utilizó una distribución binomial, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Las diferencias en las tasas fueron usadas para calcular el número necesario para tratar (NNT). Los valores de p informados no tuvieron corrección para comparaciones múltiples. La significación estadística fue fijada en p < 0.05.

Resultados 

Un total de 507 pacientes recibieron tofacitinib en el estudio combinado y 384 sujetos en el estudio de monofarmacoterapia. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca, de sexo femenino y tenían una edad promedio de entre 51 y 56 años. La duración de la AR al comienzo del ensayo era de entre 7.5 y 11.8 años, para el estudio combinado, y de entre 7.7 y 10.8 años para el estudio de monofarmacoterapia. Las características demográficas basales fueron comparables entre los grupos de tratamiento de ambos estudios.

La respuesta del dolor a los tratamientos fue evaluada por los pacientes mediante los PRO. En la semana 2, la disminución del dolor inicial fue estadísticamente significativa en comparación con el placebo, en ambos ensayos. En la semana 12 y en la semana 24, los pacientes en ambos grupos y con todas las dosis de tofacitinib lograron mejorías significativas y sostenidas del dolor. No hubo mejoría significativa en la semana 12 ni en la semana 24 para los pacientes que utilizaban adalimumab. Las dosis de tofacitinib que lograron mejores resultados fueron las de 10 mg/día y de 15 mg/día. La mejoría funcional en la semana 12 y en la semana 24 también fue estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron tofacitinib, en comparación con el placebo.

En el estudio de monofarmacoterapia se observó una mejoría significativa de la fatiga en los pacientes tratados con tofacitinib (dosis de 10 mg/día y de 15 mg/día), en comparación con el placebo. Esta mejoría no se observó en el estudio combinado ni en los pacientes que recibieron adalimumab.

Discusión y conclusiones 

El tofacitinib, como monofarmacoterapia o asociado con metotrexato, mejoró significativamente los puntajes de los PRO en la semana 12; la mejoría fue sostenida en la semana 24. La mejoría fue rápida y abarcó varios dominios, especialmente los del dolor, pero también el de desempeño funcional, de fatiga y de bienestar general.

Los datos de los pacientes de ambos estudios indicaron una carga de morbilidad sustancial al comienzo del protocolo, en comparación con la población general de la misma edad y del mismo sexo. En la semana 12, las diferencias más importantes respecto del placebo se notaron en el dolor corporal, el desempeño funcional y el bienestar mental, todos los cuales mostraron algún grado de relación con la dosis del fármaco.

Los dominios del bienestar mental se evaluaron mediante 4 preguntas, 2 de ellas enfocadas en la depresión y 2 centradas en los síntomas de ansiedad. Ambos estudios mostraron una mejoría estadísticamente significativa de la vitalidad en la semana 12, pero el bienestar mental solamente mejoró en el ensayo combinado. Dado que ambos estudios tuvieron protocolos similares de inclusiones y de exclusiones, y dado que las características basales también fueron similares, es difícil atribuir esas diferencias al diseño del estudio o a características poblacionales.

Las mediciones realizadas a través de los PRO tienen la sensibilidad adecuada para detectar cambios relacionados con el tratamiento en los pacientes con AR. En estudios de equivalencia, los PRO son tan sensibles como otras mediciones compuestas, como los indicadores objetivos de inflamación (eritrosedimentación, proteína C-reactiva) y como los puntajes objetivos realizados por el profesional. La mejoría en los puntajes de los PRO se correlacionó bien con los datos de eficacia clínica en ambos estudios.

En conclusión, la administración de tofacitinib, en combinación con metotrexato o como monofarmacoterapia, produce una mejoría estadísticamente significativa, rápida y sostenida, a las 24 semanas de tratamiento, en el dolor, el desempeño funcional y la calidad de vida de los pacientes con AR activa.